3种黔产鼠刺属民族药中抗肝癌活性成分及其作用机制的研究

As one of the most common malignant tumors, Hepatocellular carcinoma (HCC) is characterized with high malignancy and poor prognosis. Sorafenib, a standard first-line drug for advanced HCC, has been encountered with adverse effects, resistence, low responsivity, and so on. There is a need for novel pharmalogical drugs. In our previous study, some 2-arylbenzo[b]furans (ABFs) with satisfactory inhibition effects on hepatoma cell proliferation were obtained and identified from the ethnodrug, Itea ilicifolia. Howerver, the structure and activity relationship (SAR) of ABFs is unclear. Its mechanism still remains indefinite. Thus, the project will be initiated to perform a study on three Itea ethnodrugs with abundant resources, namely I. ilicifolia, I. oblonga, and I. yunnanensis. An investigation will be conducted to clarify their chemical components profile, which lays the emphasis on ABFs. Their anti-hepatoma effects will be evaluated to screen lead compounds with high activity, and to clarify the SAR of ABFs. The mechanism underlying hepatoma cell proliferation inhibition will also be clarified for active compounds. This project is aming to provide novel lead compounds with anti-hepatoma potential, which lays the foundation for anti-hepatoma drug development, and to promote the utilization of Itea ethnodrugs.

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，恶性程度高、预后差。作为标准的晚期肝癌一线治疗药物，索拉菲尼（Sorafenib）已遭遇副作用、耐药和响应度低等问题，新型抗肝癌药物亟待发展。我们前期从民族药冬青叶鼠刺中发现的2-芳基苯并[b]呋喃类化合物表现出良好的抑制肝癌细胞增殖活性，但构效关系尚不明确，具体作用机制也有待进一步阐明。因此，本项目拟对贵州资源丰富的3种鼠刺属民族药（冬青叶鼠刺、矩叶鼠刺和滇鼠刺）进行研究，以2-芳基苯并[b]呋喃类化合物为重点，系统阐明该属民族药的化学成分；通过评价系列类似物的抗肝癌活性，分析2-芳基苯并[b]呋喃类化合物的构效关系；阐明强活性分子抑制肝癌细胞增殖的作用机制。旨在获得具有潜在价值的先导化合物，为抗肝癌药物的研制奠定科学基础，并促进鼠刺属民族药资源的开发与利用。

针对当前肝癌治疗小分子药物极度匮乏的研究现状，本项目以鼠刺属药用植物资源为研究对象，主要围绕抗肝癌先导结构的发现、抗肝癌作用机制和药材质量评价三方面开展研究，旨在获得高活性的抗肝癌先导化合物，并促进鼠刺属民族药的开发。取得的研究结果已发表学术论文4篇，其中SCI论文2篇；申报并授权发明专利1件；培养硕士研究生3名，其中已毕业1名，在读2名。研究取得如下进展：（1）从滇鼠刺、冬青叶鼠刺、毛鼠刺和矩叶鼠刺4种植物中共分离化合物86个，已鉴定结构的化合物85个。其中，新化合物9个，首次分离化合物69个。化学成分的阐明，为提升鼠刺属药用资源的科技含量奠定坚实基础；（2）基于2-芳基苯并呋喃类成分的质谱裂解特征建立了可区分不同类型2-芳基苯并呋喃类化合物的检测方法，为该类成分的快速鉴定和靶向分离提供支撑；（3）发现了5个2-芳基苯并呋喃类成分对肝癌细胞增殖表现出良好的抑制活性，并初步确定“3-醛基-4-羟基”为该类成分抗肝癌药效团，为基于2-芳基苯并呋喃开发新型抗肝癌药物提供参考；（4）初步明确降低RAF蛋白的表达，并抑制其磷酸化水平，进而抑制Erk蛋白的磷酸化水平，并提升Caspase-3的蛋白表达以诱导肝癌细胞凋亡，是2-芳基苯并呋喃类成分的潜在抗肝癌机制；（5）基于HPLC指纹图谱结合质量标志物含量测定的模式，建立了冬青叶鼠刺的定性定量质量评价方法；通过不同采收期样品中iteafuranal A的含量变化分析，初步确定了滇鼠刺的最佳采收期，为该属药用植物资源的开发与利用奠定坚实基础；（6）初步开展了iteafuranal A的结构衍生，并发现其苯腙衍生物表现出的抗炎潜力。上述研究结果，为新型抗肝癌药物的设计开发提供重要的活性化合物和理论基础，为鼠刺属药用植物资源的开发与利用提供方法与保障。