磁共振分子定量成像监测TGF-β1/Smad3信号通路抑制剂调控缺血性心肌纤维化

Excessive extracellular matrix deposition induced by myocardial ischemia could cause myocardial fibrosis (MF), which leads to cardiac remodeling and finally results in heart failure. This is an important reason for poor prognosis in patients with cardiac infarction. Thus, how to effectively inhibit excessive extracellular matrix production turns out to be the key for preventing heart failure after myocardial infarction. Summarizing literatures, we found that TGF-β1/Smad3 pathway played a key role in regulating extracellular collagen production, inhibiting it promises to be a new target for preventing ischemic MF. Currently, further verifying the role of Smad3 inhibitor in anti-fibrosis effect is required, together with a noninvasive, accurate, and repeatable method for dynamically monitoring and quantitatively evaluating therapeutic effect in vivo. Therefore, the current project intends to synthesize a new collagen targeted MR molecular contrast agent and apply T1-mapping technology for dynamically monitoring and quantitatively evaluating the ability of decreasing collagen overproduction of Smad3 inhibitor through selectively blocking TGF-β1 molecular pathway. Finally, verify the effect of the inhibitor for preventing ischemia MF and the accuracy of this evaluation method based on the histopathological results. This study will provide theoretical and methodological basis for clinical application of Smad3 inhibitor for preventing MF, and monitoring and evaluating its efficacy. It has very important clinical implications for preventing and treating ischemic heart failure.

心肌缺血损伤后细胞外胶原大量沉积引起心肌纤维化（MF），导致心脏重构并最终发展为心衰，是心肌梗死患者预后不良的重要原因。因此，寻找有效抑制细胞外胶原过度沉积的方法是预防梗死后心衰的关键。研究发现，TGF-β1/Smad3信号通路在调控成纤维细胞合成胶原方面发挥关键作用，抑制该通路有望成为缺血性MF临床防治的新靶点。目前临床上Smad3抑制剂发挥抗MF作用尚需进一步验证，还尚缺乏相应的活体、无创、精确、可重复的治疗监测及疗效评价手段。因此，本项目拟合成Ⅰ型胶原纤维MR分子靶向成像剂，结合T1 mapping成像技术，对Smad3抑制剂选择性阻断TGF-β1分子通路抗胶原过度生成能力进行动态监测和量化评价；对照组织病理检测指标，验证该抑制剂抗缺血性MF的疗效及其评价方法的准确性。本研究将为Smad3抑制剂抗MF的临床应用、疗效监测和评价奠定理论和方法学基础，对梗死后心衰防治具有重要临床意义。

随着我国人口老龄化加剧和冠心病流行，缺血性心肌纤维化的有效干预已经成为心血管病防治的研究热点。心肌缺血后多种分子通路促使成纤维细胞过量合成和分泌胶原蛋白并沉积，导致心脏重构，最终发展为心衰。研究显示，TGF-β1/Smad3通路是缺血性心肌纤维化发生、发展的重要节点，该通路抑制剂（SIS3）在调节纤维细胞过量生成胶原方面具有较大的潜力，而验证 SIS3 能否切实发挥抗纤维化作用方面，目前尚缺乏一种能够活体、无创、精确、可重复的疗效监测及评价手段。本研究拟通过合成胶原特异性对比剂并与 MR T1 mapping 定量成像技术相结合，监测和量化评价 SIS3 抗梗死后心肌内胶原过度生成的效果，为心肌纤维化的治疗及疗效评价提供理论和方法学依据。在此理论基础上，我们进行了相关的动物实验和临床研究，主要侧重于大鼠心肌梗死后的磁共振评价、人心肌梗死后磁共振评价、肥厚型心肌病和肺动脉高压患者心肌纤维化的磁共振评价等。同时，在本项目的支持下，我们还对相关的肺血管疾病进行研究，且研究团队还对当前临床较为关注的肺结节等问题进行了较为深入的研究。在本项目的资助下，研究团队共撰写科研论文14篇，目前已经发表SCI论文2篇，中文核心期刊8篇，待发表SCI论文1篇，2篇文章正在审稿中。通过研究，我们掌握了心肌梗死动物模型制备及其磁共振成像技术、定量评价方法和质量控制；了解了人心肌梗死PCI术后心肌纤维化情况及其变化和转归；进一步理清了肥厚型心肌病心肌纤维化的发生、发展、磁共振定量评价方法及其临床意义；同时对肺动脉高压患者心肌纤维化的机制进行了探索。同时我们还澄清了肺动脉主干栓塞的在平扫CT上的表现，为不具备增强CT条件的情况下评价肺栓塞提供了参考依据；我们还对肺肿瘤和肺结核对肺动脉和支气管动脉造成的影响进行评价，为肿瘤和结核的鉴别以及介入治疗提供依据。最后，我们对肺结节的系列研究，系统性地阐述了肺结节的最佳显示技术、演变规律等，揭示特殊类型结节的影像表现，为肺结节的影像诊断提供重要参考。