SND1蛋白参与调控DNA损伤应答分子机制的研究

SND1 protein is a highly conserved and ubiquitously expressed multifunctional protein. It implicated in a variety of cellular processes, such as gene transcription, pre-mRNA splicing, adipogenesis, as well as formation of stress granules and cell cycle. It is important to note that SND1 knockout aggravates DNA damage and induces apoptosis. The data of mass spectrometry indicated that SND1 could bind with PARP-1 and become modified by Poly(ADP-ribosyl)ation. PARP-1 is involved in DNA-break sensing and signaling in the cellular response to DNA damage. In addition, SND1 knockout induced differential expressions of H3K9ac and phosphorylation of ATM protein kinase. Our main purpose of this study is to explore: SND1 is associated with DNA damage and apoptosis; PARP1 regulates SND1 recruitment to sites of DNA damage; SND1 is required for chromatin relaxation via epigenetic regulation upon DNA damage and activates ATM-dependent DNA damage signaling pathway. Here, we discuss the potential role of SND1 in DNA damage response and its possible function mechanism to exploit its role in aging, inflammation and cancer.

SND1蛋白是一种广泛存在的多功能蛋白，参于基因转录、pre-mRNA剪接、脂代谢以及细胞应激、细胞周期等过程。本课题组一直从事相关研究，最新发现敲除SND1蛋白会加剧DNA损伤和诱发细胞凋亡。我们通过质谱分析并验证了SND1蛋白可以和PARP-1蛋白相互结合，同时检测到SND1蛋白可以发生多聚ADP核糖基化修饰。PARP-1蛋白主要参与DNA损伤的识别和修复。此外我们还发现SND1蛋白的敲除导致H3K9ac和ATM通路磷酸化的差异表达。本项目旨在研究SND1蛋白对DNA损伤和细胞凋亡的影响；SND1蛋白被PARP-1蛋白调控以及在DNA损伤位点的募集；SND1蛋白通过影响表观遗传调控松弛染色质结构，促进ATM磷酸化通路的激活，深入探讨其参与调控DNA损伤应答的分子机制，有助于揭示SND1蛋白在衰老、哮喘、肿瘤等多种临床相关疾病的作用机理。

细胞DNA是内外环境中众多不利因素攻击的靶标，受损的DNA会诱发一系列疾病并威胁到基因组的稳定性。为了对抗不利因素造成的DNA损伤，细胞在长期进化过程中，形成了包括损伤监视、染色质重塑、周期调控、损伤修复、凋亡诱导等在内的一系列DNA损伤应答机制。SND1蛋白是一种广泛存在的多功能蛋白，参于了基因转录、pre-mRNA剪接、细胞应激、细胞周期、脂质代谢等调控过程。我们前期结果表明，在热休克、亚砷酸盐等应激刺激下，SND1蛋白可进入应激颗粒中，说明SND1蛋白对细胞起保护作用。本课题组一直从事相关研究，最新发现敲除SND1蛋白会加剧X-射线诱导的DNA损伤和细胞凋亡。我们通过质谱检测并采用免疫印迹法验证了SND1蛋白可以和PARP-1、MDC1、53BP1、XRCC1等多种DNA损伤修复蛋白相结合，并发现SND1蛋白可以发生多聚ADP核糖基化修饰。PARP-1蛋白主要参与DNA损伤的识别和修复过程。我们发现, DNA损伤可以促进SND1蛋白募集到DNA损伤位点，并且这一过程依赖于PARP-1蛋白。同时，DNA损伤可以促进SND1蛋白结合更多的染色质重塑蛋白家族成员SMARCA5和组蛋白乙酰转移酶GCN5，并促进二者募集到DNA损伤位点。SND1蛋白可以通过增加组蛋白乙酰化修饰，改变染色质结构促进ATM介导的DNA损伤信号的传导。本项目旨在研究SND1蛋白被PARP-1蛋白调控及其在DNA损伤位点的募集；SND1蛋白对DNA损伤诱导的细胞凋亡的影响；SND1蛋白通过松弛染色质结构，促进ATM磷酸化通路的激活，继而影响细胞周期阻滞和DNA修复。我们将深入探讨SND1蛋白参与DNA损伤应答的分子机制，有助于揭示其在衰老、哮喘、肿瘤等多种临床相关疾病的作用机理。