靶向人端粒G-四链体结构的手性金属超分子配合物的筛选及其抗肿瘤干细胞机制研究

Telomerase is an excellent target for the development of anti-cancer stem cell (CSC) drugs. Telomeric G-quadruplex ligands as one type of novel telomerase inhibitors have brought great opportunities in CSC therapy. Among them, chiral metallo-supramolecular complexes have made some progress in CSC elimination. However, the inhibitory effect of chiral metallo-supramolecular complexes targeting telomeric G-quadruplex on telomerase activity under physiological conditions needs to improve. Hybrid G-quadruplex has been considered more predominant under physiological conditions, and specific recognition of hybrid G-quadruplex can enhance the inhibition of telomerase activity. This project focuses on the screening of chiral metallo-supramolecular complexes that can recognize hybrid G-quadruplex specifically. The selected complexes can effectively inhibit telomerase activity, perturb telomere structure and function, and eliminate CSCs finally. Moreover, systematic comparison of the roles of these complexes in CSCs and tumor cells can help to understand the biological properties of CSCs thoroughly. The screening of chiral metallo-supramolecular complexes targeting hybrid telomeric G-quadruplex not only provide new opportunities for anti-CSC treatment, but also pave a new way for illuminating the biological properties of CSCs.

端粒酶是开发抗肿瘤干细胞药物的良好靶点。端粒G-四链配体作为一种新型的端粒酶抑制剂为肿瘤干细胞的治疗带来了新的契机。其中，手性金属超分子配合物在肿瘤干细胞清除方面取得了一定的进展。但是，在生理条件下靶向端粒G-四链体的手性金属超分子配合物对端粒酶活性的抑制作用还有待提高。在生理条件下端粒G-四链体多以杂化结构存在，特异识别杂化结构能够提高配体对端粒酶活性的抑制作用。本项目旨在筛选出特异识别杂化结构的手性金属超分子配合物，从而更有效地抑制端粒酶活性、诱导端粒结构与功能的紊乱，最终增强肿瘤干细胞的清除效果。系统比较筛选出的配合物对肿瘤干细胞和肿瘤细胞作用的差异性，还可以深入理解肿瘤干细胞的生物学特性。筛选特异性识别杂化结构的手性金属超分子配合物不仅为抗肿瘤干细胞治疗提供了新的机遇，同时也为解析肿瘤干细胞的生物学特性提供了新的途径。

端粒G-四链配体作为一种新型的端粒酶抑制剂为肿瘤干细胞（cancer stem cell, CSC）的治疗带来了新的契机。在生理条件下端粒G-四链体多以杂化结构存在。特异识别杂化结构能够提高配体对端粒酶活性的抑制作用，从而更有效地清除CSC。在该基金的支持下，我们筛选出了特异识别端粒G-四链体杂化结构的手性金属超分子配合物。筛选出的配合物能够有效地抑制端粒酶活性，诱导端粒结构与功能紊乱，增强CSC的抑制效果。项目组紧密围绕端粒G-四链体识别、端粒与端粒酶调控及其在抗肿瘤和CSC中的应用开展研究。.重要结果如下：.1. 靶向端粒G-四链体的手性金属超分子配合物的抗CSC研究.a） 发现手性金属超分子配合物[Ni2L3]4+的P-对映体能够与端粒G-四链体结合，抑制端粒酶活性，破坏端粒结构与功能，抑制CSC性质和活力，而M-对映体不具有这样的功能。b）筛选出了特异识别端粒G-四链体杂化结构的手性金属超分子配合物FeΔ。筛选出的配合物能够有效地抑制端粒酶活性、扰乱端粒结构与功能，增强CSC的抑制效果。.2. 端粒与端粒酶的调控及其对肿瘤细胞和CSC的作用研究.a）合成了新型纳米粒子DOX-LMB@MSN-HA。此纳米粒子能够抑制端粒酶催化亚基TERT出核，增强DOX对肿瘤细胞和CSC的杀伤作用。b）在肿瘤细胞中过表达淀粉样蛋白β（amyloid β, Aβ），发现Aβ能与端粒DNA作用，扰乱端粒结构与功能，抑制端粒酶活性，最终导致肿瘤细胞衰老和凋亡。.3. 新型纳米载体及Aβ寡聚体在抗肿瘤和CSC中的应用研究.a）合成了新型纳米载体ZnO-DOX@HAase/PEG-PAH-DMMA。该纳米载体能够通过降解透明质酸，并依赖ZnO的邻近效应，使药物到达深层肿瘤组织。b）发现Aβ寡聚体可以扰乱CSC铁稳态，使铁离子富集在溶酶体中，诱导ROS过表达，从而抑制CSC活力及肿瘤起始能力。