新型多靶点先导化合物TP-58的肝癌特异性作用机制初探，结构优化及抗癌活性研究

近年来小分子多靶点药物在肝细胞癌治疗中显示了良好的应用前景。在前期工作中我们发现了一个新型多靶点先导化合物TP-58，体外显示了独特的肝癌细胞特异性（以下简称为肝癌特异性），即对肝癌细胞显示良好的增殖抑制和诱导凋亡活性，而对其它多种类型肿瘤细胞无效。本项目拟在前期工作基础上，结合TP-58导致细胞周期G0/G1期明显阻滞的特点，利用基因芯片，蛋白质组学以及激酶活性测试等技术对作用机制进行初步探索；同时在ADME/T（吸收，分配，代谢，排泄和毒性）和前期发现的构效关系等指导下，对TP-58进行结构优化，构建新的TP-58类似化合物库，通过体外活性筛选，选取1-2个成药性高的化合物进行系统的体内药效学和药代动力学实验。基于我们首次发现的这种小分子化合物具有的独特的肝癌特异性，本研究可为肝癌特异性作用机制研究和获得新型肝癌特异性药物奠定基础。

获得本项目资助后，项目负责人和合作者发表项目相关SCI论文8篇，其中标注基金资助SCI论文5篇，申请中国专利1项，主要研究结果包括：1. 对TP-58的合成工艺进行了优化，在此基础上进行了构效关系和结构优化研究；2. 对TP-58的肝癌特异性作用机制进行了初步探索；3.对TP-58及其结构类似物进行了较为深入的体内外生物活性研究 。综上，我们完成了本项目申请书设定的研究目标，另外还发现该类化合物具有体内外抗炎活性，值得进行进一步研究。