以KCNQ/M通道为靶点新型抗癫痫、镇痛先导物的结构优化与活性评价

KCNQ potassium channel is an important branch in family of potassium channel. The KCNQ family is composed of five subtypes(KCNQ1-KCNQ5) and functional potassium channels are formed as tetramers of these subtypes, either as homomers or heteromers. KCNQ2/3 heterotetramers are believed to underlie the molecular basis of M-type K+ currents found in neuronal system. Genetic, physiological and pharmacological evidence now exist to support a role for KCNQ channels in control of neuronal excitability, suggesting that KCNQ/M channels as potentially attractive targets for potential treatment of neuropsychiatric disorders such as convulsion, epilepsy, and neuropathic pain. It is of great significanceto find novel and high activity KCNQ/M channel openers. Two series of novel leader componds named pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7(4H)-ones (PPOs) and 1531 have been found as novel Kv7/KCNQ potassium channel activator in our preliminary work. In this project, the structure of lead compounds will be further optimized for structure-activity relationship study, helped with high-throughput screening, whole-cell patch-clamp techniques and animal behavior experiments, to identify ideal candidate compounds with high activity and high selectivity, which can be further developed to new drugs for treatment of diseases such as epilepsy and neuropathic pain.

KCNQ基因编码通道是钾离子通道家族中重要的一类,目前发现KCNQ通道共有KCNQ1～5 五种亚型, 其中KCNQ2、KCNQ3是构成神经细胞M型钾离子通道的分子基础。KCNQ/M通道的开放可降低神经元兴奋性，因此可用于治疗与过度神经元兴奋相关的疾病，如惊厥、癫痫和神经性疼痛等，现今该通道已经成为了新药研发的重要靶点之一，发现新颖、高效的通道开放剂具有重要意义。我们前期工作通过高通量筛选获得了两个系列结构新颖的KCNQ/M通道开放剂先导化合物。其中吡唑并[1,5-a]嘧啶酮类化合物已经申请了中国及美国专利保护，另一系列先导化合物(1531)也表现出了高活性及良好的成药性。本研究目的在于设计合成大量化合物，对两个系列先导物进行构效关系研究，通过铷离子流出高通量筛选技术发现高活性化合物，电生理膜片钳技术验证其活性及选择性，动物药效学实验优选，最终获得高活性、高选择性、成药性好的M通道开放剂。

KCNQ基因编码通道是钾离子通道家族中重要的一类,目前发现KCNQ通道共有KCNQ1～5 五种亚型, 其中KCNQ2、KCNQ3是构成神经细胞M型钾离子通道的分子基础。KCNQ/M通道的开放可降低神经元兴奋性，因此可用于治疗与过度神经元兴奋相关的疾病，如惊厥、癫痫和神经性疼痛等，现今该通道已经成为了新药研发的重要靶点之一，发现新颖、高效的通道开放剂，继而对其进行创新药物开发具有重要的意义。.本项目围绕以KCNQ/M通道为靶点的抗癫痫、镇痛创新药物开发，展开工作，取得的主要成果如下：.（1）对具有完全自主知识产权的吡唑并[1.5-a]嘧啶酮类化合物的新药候选化合物QO-58进行了进一步临床前研究工作，具体包括：把QO-58原料药通过与L-赖氨酸成盐，得到了QO-58L，有效改善了成药性；完成QO-58L整体动物抗癫痫药效学评价及安全性评价；完成了QO-58药代动力学研究、排泄及代谢研究。基本完成QO-58L创新药物临床前研究内容。.（2）新建并验证了了基于FLIPR的钾离子通道开放剂高通量筛选方法，大大提高了钾通道调节剂的发现效率。.（3）合成噻唑并[3,2-a]嘧啶酮类KCNQ/M通道开放活性化合物近50余个，初步完成了该系列化合物的构效关系研究和优选化合物的活性评价工作。.（4）合成、筛选得到高活性、高选择性Retigabine类似物2个，并对其进行了初步的药效学评价，与Retigabine比较具有明显的优势。.在本项目资助下已发表SCI文章1篇，待发表（二次小修）SCI文章1篇；获得中国专利授权1项；建立高通量筛选平台1项；培养研究生2名。