低剂量辐射对巨核细胞的增殖及分化的影响及机制研究

Chemotherapy and radiotherapy are the main treatments of malignant tumor , but chemotherapy induced bone marrow suppression, especially thrombocytopenia, often delay the chemotherapy cycle, and even cause life-threatening spontaneous bleeding,but there is no clinically effective method. Studies have shown that low dose radiation has excitatory effect on the proliferation of hematopoietic progenitor cells, but whether LDR can promote the proliferation and differentiation of megakaryocytes and platelet release，as well play a protective role on chemotherapy induced thrombocytopenia , it is unclear. This study through the detection after low dose radiation and the number of megakaryocyte maturation markers, and further study the relationship between apoptosis and hematopoietic factor levels, and to clarify the of the relationship with methylation. The research on reducing bone marrow suppression after chemotherapy , especially protective effect for thrombocytopenia has important significance, It provides a theoretical basis for the clinical application of low dose radiation.

放化疗是恶性肿瘤的主要治疗手段，但放化疗引起的骨髓抑制，尤其血小板减少，常常延误化疗周期、影响治疗，甚至引起自发性出血危及生命，临床上尚无经济有效的解决方法。有研究表明低剂量辐射对造血祖细胞增殖具有兴奋效应，但LDR是否能够促进巨核细胞的增殖及分化与血小板释放，进而对放化疗引起血小板减少起到保护作用，目前尚不清楚。本研究通过检测低剂量辐射后巨核细胞的数量及分化成熟标志，进一步研究与细胞凋亡及造血因子水平之间的关系，并阐明与甲基化修饰之间的关系。通过体内试验证实LDR对减轻放化疗对骨髓抑制，尤其是血小板减少方面的保护作用具有重要意义，为低剂量辐射的临床应用提供了理论依据。

放化疗仍是恶性肿瘤的主要治疗手段，但放化疗引起的骨髓抑制，尤其血小板减少，常常延误化疗周期、影响疗效，甚至引起自发性出血危及生命，临床上尚无经济有效的解决方法。有研究表明低剂量辐射对造血祖细胞增殖具有兴奋效应,本研究提出LDR可能促进巨核细胞的增殖及分化与血小板形成，进而对放化疗引起的血小板减少起到保护作用的假说并加以验证。通过检测LDR后小鼠巨核细胞的形态、数量多倍体形成及分化成熟标志，初步阐明LDR对巨核细胞的增殖、分化及血小板释放均具有促进作用。通过分析化疗药物吉西他滨对小鼠巨核细胞增殖分化、释放血小板及血小板功能的影响及分子机制研究，初步阐明吉西他滨可抑制巨核细胞增殖、分化以及血小板生成和释放，但不诱导凋亡，其可能机制为抑制转录因子GATA-1、NF-E2和Fli-1的表达，促进细胞周期相关蛋白的基因 p21、CyclinD1、CyclinE1 的表达，促进LC3、p-P38蛋白表达，p-AKT蛋白表达降低。在小鼠体内研究发现吉西他滨可诱导小鼠血小板减少，但血小板寿命不受影响；吉西他滨作用后血小板数最低时，小鼠肝脏TPO mRNA水平降低，而血清中TPO、SDF1和IL-1水平升高；骨髓中巨核细胞数量减少，体积减小。并初步证实LDR对吉西他滨引起的小鼠体内血小板减少具有保护和救治作用。目前机制研究尚不完善，通过检测LDR对P53、GATA-1和GP6启动子甲基化的影响，初步结果提示LDR对巨核细胞增殖和分化作用可能不是通过甲基化的表观遗传学调控实现的，需进一步深入探索。本项目研究初步阐明化疗药物吉西他滨对巨核细胞的增殖分化具有抑制作用及其分子机制，LDR对巨核细胞的增殖和分化具有促进作用。本研究试图阐明LDR对化疗治疗所致的骨髓抑制，特别是血小板减少具有保护及救治作用，为LDR的临床应用提供理论基础，为血小板减少性疾病的治疗提供新的思路。