谷氨酰胺酶在介导阿兹海默神经炎症中的作用及其治疗应用研究

Impaired glutamatergic neurotransmission is an important pathological change in Alzheimer’s disease (AD). In central nervous system (CNS), hydrolysis of glutamine by glutaminase (GLS1) is the major source of glutamate. GLS1 dysregulation can lead to under- or over-production of glutamate and then glutamatergic neurotransmission disruptions. Previous studies demonstrate GLS1 dysregulation in various neurodegenerative disorders-associated brain inflammation, but whether changes in GLS1 expression can directly cause AD-associated neuroinflammation is unknown. Based on literature and our preliminary study, we hypothesize that GLS1 overexpression plays a critical role in the pathogenesis of AD-associated neuroinflammation. In the proposed study, we aim to investigate whether GLS1 is involved in and cause AD-associated neuroinflammation. We will first determine the expression changes of GLS1 in AD-associated brain inflammation. Next we will use a CNS-specific GLS1 overexpression mouse model to study its behavioral and pathological changes related to AD neuroinflammation. Lastly we will investigate the feasibility and therapeutic effect of GLS1 inhibitor, CB-839, in treating AD-associated brain inflammation. This study will reveal the role of GLS1 in AD-associated neuroinflammation and shed light on AD diagnosis and therapeutic approaches at early stages.

谷氨酸能神经传导紊乱是阿兹海默症（AD）重要的病理表现。谷氨酰胺酶（GLS1）催化谷氨酰胺水解是中枢神经系统（CNS）里谷氨酸的主要生成方式，GLS1表达异常极易引起谷氨酸不足或过量，进而导致谷氨酸能神经传导紊乱。以往研究表明GLS1在伴随多种神经退行性病变的炎症反应中表达异常，但该异常是否直接引发AD神经炎症并未可知。根据以往文献及前期研究，我们假设GLS1的异常过表达是AD神经炎症发病机制的重要一环，直接介导AD炎症反应的发生发展。本课题紧密围绕在探究GLS1在介导AD神经炎症发生发展中的作用，将首先检测AD神经炎症状态下GLS1表达变化，然后运用GLS1在CNS过表达的转基因小鼠检测其相关行为学与病理学变化。最后我们将探究通过调控GLS1干预AD神经炎症的可行性及其效果。本项目将揭示GLS1在介导AD脑炎发生发展中的重要作用，探索AD早期发病机制，为AD早期诊疗提供新思路。

谷氨酸能神经传导紊乱是阿兹海默症（AD）重要的病理表现。谷氨酰胺酶（GLS1）催化谷氨酰胺水解是中枢神经系统（CNS）里谷氨酸的主要生成方式，GLS1表达异常极易引起谷氨酸不足或过量，进而导致谷氨酸能神经传导紊乱。以往研究表明GLS1在伴随多种神经退行性病变的炎症反应中表达异常，但该异常是否直接引发AD神经炎症尚未可知。根据以往文献及前期研究，我们假设GLS1的异常过表达是AD神经炎症发病机制的重要一环，直接介导AD炎症反应的发生发展。本课题紧密围绕在探究GLS1在介导AD神经炎症发生发展中的作用，首先检测AD神经炎症状态下GLS1表达变化，然后运用GLS1在CNS过表达的转基因小鼠检测其相关行为学与病理学变化，最后探究通过调控GLS1干预AD神经炎症的可行性及其效果。我们主要的实验结果表明：1. GLS1在3-6月龄AD小鼠（APP/PS1小鼠）脑内异常高表达，并且这样的异常高表达在9月龄及以上AD小鼠脑内不再出现。GLS1仅在早期AD小鼠脑内异常高表达的时间特点对揭示AD早期发病机制具有重大意义。2. GLS1 在小胶质细胞的特异性高表达可直接介导AD 神经炎症发生发展。我们验证了GLS1特异性过表达引起了小胶质细胞及星形胶质细胞炎性激活，引起了小鼠CNS 中各促炎因子表达升高，并且导致小鼠记忆与学习能力受损。这一结果验证了我们的假设，即小胶质细胞GLS1过表达可直接介导AD脑炎发生发展，明确了GLS1的异常调控是AD发病早期的重要一环。3. GLS1抑制剂CB839可延缓AD小鼠记忆障碍及神经损伤，6-12月龄经CB839喂食的AD小鼠较对照AD小鼠表现出更轻的学习记忆、恐惧记忆损伤（文章尚未发表）。这一部分研究结果具有非常重要的转化和应用价值，可为研发创新性的AD早期干预措施提供新思路。