stTRAIL-MSC靶向促进肝癌RFA过渡区残癌细胞凋亡的实验研究

病灶毁损不全（残癌）是射频消融（RFA）治疗肝癌后肿瘤复发的主要原因，减少残癌是提高疗效的关键；而促进RFA过渡区肿瘤细胞的凋亡从而增强RFA的间接损伤效应是降低残癌率的重要手段。已证实分泌型TRAIL三聚体（stTRAIL）具有选择性促肿瘤细胞凋亡作用,对轻度高热处理的肿瘤细胞作用更明显；而RFA过渡区轻度高温范围正是残癌发生的重要区域，因此增加该区stTRAIL可能会明显减少残癌的发生。研究已证实stTRAIL选择间充质干细胞 (MSC)为载体具有较强的抗肿瘤靶向性、有效性和安全性。因此，本课题充分利用RFA过渡区较高热的特点，结合轻度高温提高TRAIL抗肿瘤的特性及stTRAIL-MSC抗肿瘤的靶向性、有效性等特点，拟通过体内外实验，利用转基因、细胞移植等技术研究stTRAIL-MSC对肝癌RFA过渡区残癌细胞凋亡的影响；为充分利用RFA的作用特点来减少残癌率、提高疗效提供新思路。

肝癌（包括原发性和继发性）是严重威胁人类生命健康的最常见肿瘤之一。射频消融（Radiofrequency ablation，RFA）是最常用的肝癌治疗方法之一。但RFA治疗肝癌面临的主要问题是一次性毁损的体积有限造成较大肿瘤治疗后病灶毁损不全，导致病灶残留（以下简称残癌），因此，如何提高病灶的完全毁损范围、减少残癌的发生已成为改善RFA等热消融疗效的关键所在。促进RFA过渡区肿瘤细胞的凋亡从而增强RFA的间接损伤效应是降低残癌率的重要手段。本课题充分利用RFA、三聚体肿瘤细胞坏死因子凋亡诱导配体（The secretable form of trimeric Tumor Necrosis Factor (TNF)-Related Apoptosis-Inducing Ligand, stTRAIL）、骨髓间充质干细胞（bone marrow derived mesenchymal stem cells, BM-MSCs）相关特点：（1）RFA过渡区轻度高温及RFA后病灶周围炎症反应趋化MSC的特点；同时，过渡区正是残癌发生的重要区域；（2）stTRAIL基因选择性促进肿瘤细胞凋亡作用。（3）stTRAIL-MSC具有肿瘤治疗的靶向性、安全性、有效性的特点；本课题拟通过体内外实验，利用转基因、细胞移植等技术研究stTRAIL-MSC对RFA过渡区残癌细胞凋亡的影响。明确stTRAIL-MSC移植联合RFA能否靶向促进过渡区残癌细胞的凋亡，增强RFA的间接损伤效应，进而扩大RFA毁损体积、减少肿瘤的复发及转移；为探索新的改善RFA治疗肝癌疗效的生物学方法提供新思路。本课题在国家自然科学基金的资助下，按时完成了课题研究内容—stTRAIL-MSC促进热休克N1-S1肝癌细胞凋亡的体外研究和促进肝癌RFA过渡区残癌细胞凋亡的动物实验研究。利用转基因、细胞移植、动物RFA等技术，研究证实骨髓间充质干细胞为载体携带分泌型TRAIL三聚体（stTRAIL）促进肝癌RFA过渡区残癌细胞凋亡，抑制肿瘤生长。明确stTRAIL-MSC移植联合RFA能增强RFA的间接损伤效应，进而扩大RFA毁损体积，降低残癌率和肿瘤复发率，探索出了新的改善RFA治疗肝癌疗效的生物学方法。本课题组拟继续进一步深入研究。