二甲双胍通过去羟甲基化修饰抑制Nrf2/Gankyrin途径逆转I型子宫内膜癌孕激素耐药的分子机制

Progesterone resistance is the major obstacle in the conservative treatment of endometrial cancer, whereas metformin has been demonstrated sensitization to progesterone in endometrial cancer. Our previous study found that Nrf2 and Gankyrin were highly expressed in type I endometrial cancer and Nrf2 was involved in progesterone resistance. A novel study states that Gankyrin contains ARE sequence which can be regulated by Nrf2. Our recent study has revealed that epigenetic modification promotes chemoresistance in endometrial cancer. However, whether Nrf2 and Gankyrin play roles in metformin-induced endometrial cancer progesterone sensitivity through epigenetic modification remains unclear. This project aims to explore the role of Nrf2 and Gankyrin in metformin-induced endometrial cancer progesterone sensitivity so as to provide a new experimental basis for elucidating the mechanism of progesterone resistance and direct clinical conservative treatment of endometrial cancer.

孕激素耐药是早期I型子宫内膜癌保守治疗过程中的难题，多项研究证明二甲双胍能增加子宫内膜癌对孕激素治疗的敏感性。本课题组前期研究发现癌基因Nrf2和Gankyrin在I型子宫内膜癌中高表达且Nrf2参与了内膜癌孕激素耐药。最新的研究证明Gankyrin启动子区域具有Nrf2特异性结合的ARE序列。我们最近的研究证明表观遗传修饰促进子宫内膜癌进展。但是，Nrf2和Gankyrin是否通过表观遗传修饰在metformin诱导的子宫内膜癌孕激素敏感性中发挥作用尚不清楚。本项目拟探讨Nrf2和Gankyrin在metformin诱导的子宫内膜癌孕激素治疗敏感性中的作用及分子机制，为阐明子宫内膜癌孕激素耐药机制以及临床保守治疗子宫内膜癌提供新的实验依据。

孕激素耐药是早期子宫内膜癌(EC)患者保守治疗失败的关键因素。目前孕激素耐药机制尚不明确。二甲双胍已被证实能增加EC孕激素治疗的敏感性。我们近期的研究表明表观遗传修饰能促进EC化疗耐药。 Gankyrin是26kD蛋白酶体复合物的调节亚单位， Gankyrin对EC孕激素耐药的作用既往未见报道。另外，肿瘤干细胞(CSCs) 与胚胎干细胞有相似的干细胞特性，可能是影响EC孕激素耐药的另一个因素。胚胎干细胞有自我更新的能力，并在其特定的微环境中分化为正常细胞表型。然而，这种微环境是否可能促进CSC向更好的响应性表型分化和逆转孕激素耐药尚不明确。在目前的研究中，我们发现二甲双胍能通过下调TET1增加EC孕激素治疗的敏感性，且Gankyrin的过表达降低TET1蛋白水平，但对TET1 mRNA水平影响不大，这可能归因于Gankyrin通过泛素-蛋白酶体途径介导TET1蛋白的稳定性从而调节孕激素治疗的敏感性。另外，体外受精(IVF) 来源的内含胚胎微环境的囊胚培养液可改善或逆转子宫内膜CSCs的孕激素耐药。对孕激素治疗耐药的抑制或逆转是由分泌到囊胚微环境中的胚胎因子胎盘碱性磷酸酶(ALPP)介导的。ALPP通过下调干性基因NANOG、OCT4和SOX2表达诱导子宫内膜CSC分化从而显著逆转孕激素耐药。进一步研究表明ALPP对NANOG、OCT4和SOX2的下调是通过抑制TET1对这些干性基因启动子区域的表观遗传调控实现的。这种发生在分子水平上的改变启动子宫内膜CSC分化为更好的响应性子宫内膜癌表型。本研究为EC孕激素耐药机制提供了新的见解，也为子宫内膜癌的保守治疗提供了新的方法。