新型双功能过渡金属配合物的设计、合成及碳氢键官能团化研究

In the past decades, transition-metal-catalyzed C–H functionalization has emerged as an increasingly powerful platform in modern organic synthesis. However, remote C-H functionalization of strongly coordinating N-heterocycles developed slowly, mainly because the strong coordination of heterocycles with meatl catalysts results in the poisoning of a catalyst and/or the functionlizaiton of undesired C-H bond, which limits the application of these methods in heterocycle-based drug discovery. Here we hypothesize the design of a catalytic bifunctional metal complexes (the metal centre of the complex reversibly coordinated to the heterocycle substrates and the distal directing group of the complex guides the catalyst to specific remote C-H bonds) that leads the metal catalyst to obtain the selective C-H bond functionalization at different sites of heterocycles directly, such as quinoline and phenylpyridine, which exist widely in pharmaceuticals and natural products. The advantage of this strategy is that it avoids the coordination of the heteroatoms on the heterocycle with the metal catalyst and does not require the introduction of a directing group into the heterocyclic substrate, reducing the pre-functionalization step of the substrate. This will be of great significance for the modification of small drug molecules and the development of organic synthesis methodologies.

在过去的几十年，过渡金属催化的碳-氢键官能团化反应在当代有机合成中展现了越来越重要的作用。但是对于含有强配位能力杂环的过渡金属催化的远程碳-氢键官能团化发展较为缓慢，主要是因为杂环上的杂原子与金属催化剂的强配位能力会导致催化剂失活或者得到非理想的官能团化产物。这限制了碳-氢键官能团化反应在以杂环为结构基元的药物研发中的应用。我们设想合成催化双功能金属配合物（配合物的金属中心与杂环类底物进行可逆配位，配合物中远端的导向基团引导金属催化剂至杂环底物远端特定位点的碳-氢键）引导金属催化剂直接实现在药物和天然产物中广泛存在的喹啉、苯基吡啶等杂环类底物远程不同位点的选择性碳-氢键官能团化。该策略的优势是避免了杂环上杂原子对金属催化剂的配位作用并且不需要在杂环底物中引入导向基团，减少了对底物预功能化步骤。这会对药物小分子的修饰及有机合成方法学的发展具有重要的意义。

最近，过渡金属催化的碳-氢键官能团化反应在现代有机合成中展现了越来越重要的作用。但是对于含有强配位能力杂环的过渡金属催化的碳氢键官能团化发展较慢，主要是因为杂环中的杂原子与金属催化剂的强配位能力会导致催化剂失活或者得到非理想的官能团化产物。这限制了碳氢键官能团化反应在以杂环为结构基元的药物研发中的应用。喹啉、苯基吡啶和苯基吡唑等杂环化合物广泛的存在于药物和天然产物中，因此碳氢键的直接杂芳环反应在合成含杂环分子的药物替代品方面，受到化学和药学工业的关注。因此实现这类化合物的碳氢键官能团化对含有杂环药物小分子的修饰及有机合成方法学的发展具有重要的意义。我们使用金属铑配合物为催化剂，吡啶、嘧啶、吡唑、呋喃、苯并呋喃和噻吩硼酸频哪醇酯为偶联试剂做出了系统的工作，通过对反应条件的筛选克服了杂原子对催化剂的影响，成功的实现了8-甲基喹啉、8-苄基喹啉、苯基吡啶和苯基吡唑等杂环的碳氢键杂芳环化反应。同时，通过引入N-2，6-二氟苯基酰胺和酮肟醚导向基团实现了芳环、杂芳环和丙烯酸衍生物的碳氢键杂芳环反应。这些建立的体系展现了良好的反应效率和区域选择性，非常广的底物和偶联试剂范围，以及良好的官能团兼容性。同时可以实现反应的克级合成和导向基团的去除，这为含有杂环药物分子的合成以及反应进一步的工业应用提供了潜在可能性。相关研究成果已在Org. Lett., Org. Chem. Front., Org. Biomol. Chem., J. Org. Chem., Dalton Trans.等国际期刊上发表论文6篇，其中一区论文3篇，二区论文2篇，三区论文1篇，顺利完成了预期的研究目标。