呼吸道纤毛运动机理及黏液纤毛清除系统传输功能的研究：综合动力蛋白、纤毛、流体相互作用的计算平台

Lung airways are lined with a dense mat of cilia. These microfluidic actuators, embedded in a serous periciliary liquid, beat back and forth in a concerted manner, propelling an overlying stream of mucus towards the larynx, removing inhaled particles, and thus establishing one of the most important human defense mechanisms - Mucociliary Clearance System. The impairment of this system is often occurred with respiratory diseases, such as asthma. Improving the effectivity of ciliary beating form and accelerating mucus transport are basic methods to relieve symptoms. To date, the actual mechanism that induces and controls respiratory ciliary beating has not been fully understood. In this study, we introduce a coarse-grained protein model to simulate the ultrastructure of cilia, investigate the possible patterns of dynein protein activities that could induce and control ciliary movement, and embed this model within the aqueous-mucus surroundings. Through Finite Element Analysis, Finite Volume Method, and Fluid-Structure Interaction studies, we investigate the interaction between the protein-driven ciliary motility and surrounding fluids. And with this integrative Protein-Cilium-Fluid Interaction framework, we establish the direct relationship between the dynein protein activiy and mucus transport, which allows us to examine, under normal and pathological conditions, the influence of periciliary fluid rheology on ciliary beating and clearance, and to evaluate particular types of dyneins and their activity that may enhance mucus transport. This in silico study may improve our understandings regarding the mechanism of ciliary motion and propose possible scenarios to improve the function of mucociliary clearance system.

人体呼吸道内壁覆盖着一层细小的纤毛层。这些纤毛在纤周液体中不断摆动，推动其上方黏液层向喉部涌动，排出异物颗粒，形成人体呼吸道的重要防御体系- - 黏液纤毛清除系统。这一系统的失效常见于哮喘等慢性呼吸道疾病。增强纤毛运动的有效性，加速黏液传输是改善病情的根本方法。目前，人们对纤毛的运动机理并未完全了解。为此，本课题将对纤毛的超微结构进行建模，探索引导和控制纤毛摆动的动力蛋白活动规律，并将这一模型整合入流场。通过有限元、有限体积、以及流固耦合分析方法，研究在动力蛋白驱动下，纤毛与外围流体的相互作用。本课题将借此动力蛋白-纤毛-流体的综合模型，建立动力蛋白活动与黏液传输间的直接关系，分析正常和病理状态下，具有不同流变学性质的黏液层对纤毛运动的影响，并推测有利于改善黏液传输的动力蛋白活动规律。旨在于通过此基础性研究，增进人们对纤毛运动机理的认识，并为提高黏液纤毛清除系统传输功能提供方案。

.附着在人体呼吸道内壁的纤毛可通过自身摆动推动上方黏液向喉部涌动，排出异物，形成人体重要的防御体系。此系统的失效常见于呼吸道疾病。增强纤毛摆动有效性，改进黏液传输效率是改善病情的根本方法，这依赖于人们对纤毛运动机理的深入认识。气道纤毛的主要动力元件包括轴丝动力蛋白和径向辐条。前者提供沿微管方向的纵向力，后者产生垂直于微管的横向力且对前者的分组有控制作用。限于活体内纤毛动力元件的观测瓶颈，人们对轴丝动力蛋白和径向辐条的活动方式尚未完全了解。模拟研究可在一定程度上弥补这一不足，但已有研究以二维或三维离散化模型为主，难以与生物实验接轨，提出纤毛超微结构的三维连续化模型是本项目的研究重点。.本项目的研究内容包括建立模拟纤毛动力系统的蛋白结构模型和建立包含外围流场的综合模型两部分，分别用于探讨纤毛运动机理和黏液传输过程。在第一部分中，我们对9+0和9+2结构的纤毛进行了分析，用以区分动力蛋白和径向辐条的独立力学作用。结果表明：动力蛋白的激活与微管间距有关，间距越小越利于其激活；动力蛋白沿微管的步进过程在纤毛底部较快顶部较慢，为非等速过程；微管间的动力蛋白分为两组交替激活，位于微管1-5间的为一组，位于微管6-1间的为另一组（微管以顺时针方向编序，起始序号由中心结构确定）；径向辐条的激活与微管到纤毛中心结构的距离有关，距离越小越利于其激活。在纤毛摆动过程中，动力蛋白的激活引起微管间距及微管与中心结构间距改变，激发径向辐条作用，继而激发动力蛋白分组活动，形成往复的纤毛摆动。在第二部分综合模型中，我们借助循环速度边界条件，模拟多纤毛在正常及病理状态下的摆动。相同动力蛋白活动方式下，纤周液体粘度增加与纤毛摆动幅度下降呈正相关；黏液粘度增加导致纤毛摆动幅度减小，在黏液粘度处于0.1-1.3P时，纤毛摆动幅度变化较小，而在黏液粘度处于1.3-10P时，纤毛摆动幅度大幅减小；黏液厚度增加与纤毛摆动幅度减小呈正相关。针对综合模型，我们对病理状态下（黏液厚度增加或液体粘度增加）动力蛋白对黏液传输的影响进行了进一步分析，结果表明动力蛋白激活速率的增加有利于黏液传输效率的提升。.上述研究针对气道纤毛提出了轴丝动力蛋白与径向辐条的交互活动方式，对推进人们认识纤毛运动机理有一定帮助，并针对病理状态确定了动力蛋白激活速率提升对于增进黏液传输的正面作用，为轴丝动力蛋白相关的药物开发提供了理论依据。.