IL-6 通过抑制ER和HIC1基因促进ER阴性乳腺癌的发生

It has been widely recognized that high levels of IL-6 in tumor microenvironment has an essential effect on the proliferation and metastasis of tumor cells. In our previous work, we found that exogenous IL-6 can decrease the expression of ERα and tumor suppressor gene HIC1 in ER+ breast cancer cells, but the mechanism remains unknown. Our clinical pathologic analysis found that the expression of ERα and HIC1 in breast cancer tissue is positively correlated, i.e., HIC1 expression was significantly lower in triple negative breast cancer compared with other types of breast cancer. Meanwhile, we found several potential estrogen response elements (EREs) in the promoter of the HIC1 gene, which remind us that ER may exert transcriptional regulation of HIC1. Therefore, in the present study, we intend to investigate the regulation of HIC1 by ER in the presence of exogenous IL-6, and to explore the role of IL-6/ER/HIC1 pathway in breast cancer progression. We hope to find new ideas for clinical diagnosis and treatment of breast cancer.

肿瘤微环境中高水平的IL-6对于肿瘤细胞的促增殖和转移作用已经得到较为广泛的认可。我们在前期工作基础上，发现外源性IL-6能下调ER+乳腺癌细胞中ERα及抑癌基因HIC1的表达，但是其机制目前未见报道。我们在对临床乳腺癌患者的病理分析中发现，乳腺癌组织的ERα和HIC1的表达呈正相关，尤其在三阴性乳腺癌组织中，HIC1的表达显著低于其他分子分型，且在HIC1启动子区，我们发现多个潜在的雌激素应答元件(ERE)，提示ER可能对HIC1转录存在调控。因此，在本课题中我们拟采用分子生物学的方法深入研究IL-6作用下，ER调节HIC1的机制，并以此来探究IL-6/ER/HIC1通路在乳腺癌进展中的作用，希望为乳腺癌的临床诊治提供新的思路。

我们在明确乳腺癌肿瘤微环境中癌相关成纤维细胞CAF高分泌IL-6的现象后，用外源性IL-6处理ERa+乳腺癌细胞后发现ERa和ERb均存在变化，而且抑癌基因HIC1的表达和启动子甲基化水平也发生变化，通过一系列细胞实验，我们明确了ERb对于HIC1存在负调控，且ERb与HIC1启动子存在直接结合，从而抑制了HIC1的表达，从而对细胞的增殖起到促进作用。.同时我们在三阴性乳腺癌中发现三阴性乳腺癌具有高分泌TIMP-1的现象且预示患者预后较差，通过细胞基因敲除和基因启动子甲基化测序，我们发现TIMP-1与三阴性乳腺癌的增殖能力相关，且通过激活Akt蛋白改变细胞的增殖周期。通过动物实验TIMP-1抗体应用，提示该抗体可能对肿瘤的生长起到抑制作用。.另一方面我们又观察到ERa+乳腺癌系具有高分泌CXCL16的现象，通过细胞学实验，我们发现ERa激动剂对CXCL16的表达起到抑制作用，ERa对CXCL16的启动子也存在直接结合，并且CXCL16的表达与启动子甲基化水平也存在关联。关于CXCL16对于细胞功能的调控，还需要更多的实验加以明确。