核心平面细胞极性基因在前脑神经网络形成中的作用

Wiring of axonal projections and cortical dendrites is critical to neural and cognitive function. We know that planar cell polarity (PCP) genes Celsr3 and Fzd3 are crucial for forebrain wiring in vivo and that Celsr2 and Celsr3 control dendrite growth in vitro. .Since PCP genes are so important, we need to understand further their functions during forebrain development. .To address that important question, we will:.1) Test whether Celsr2 and other PCP partners Vangl1-2 regulate axonal tracts formation like Celsr3 and Fzd3, by using corresponding conditional and constitutive mutant mice and various Cre-expressing strains..2) Develop a novel in vitro slice culture system to recapitulate thalamocortical axonal development, allowing us to study PCP signaling pathways..3) Study the influence of PCP genes on dendrite development, tiling and self-avoidance in vivo. .In addition to contributing to our understanding of fundamental neurobiological processes, our studies will also identify mechanisms and potential therapeutic targets for neural developmental disorders and neural regeneration.

神经纤维的投射和皮层神经元树突的发育是前脑神经网络形成中的关键步骤，对于脑功能的实现至关重要。体内实验研究发现平面细胞极性（PCP）基因Celsr3和Fzd3在前脑神经纤维发育中发挥着重要作用，体外实验证明Celsr2，3调控树突发育。PCP基因在很多关键发育过程中都发挥着重要功能，因此本研究将进一步探讨PCP基因在前脑神经网络形成中的作用，包括：①利用各种PCP基因敲除或条件式敲除小鼠明确其他PCP基因如Vangl1-2和Celsr2在前脑神经纤维发育过程中的作用及机制。②建立可还原前脑神经纤维发育过程的体外脑片培养系统，研究PCP信号通路分子机制。③通过体内实验研究PCP基因在皮层神经元树突发育中作用。本研究结果不仅可以进一步拓展人们对PCP基因在前脑神经网络形成中作用的认识，同时对探索脑功能、理解神经发育性疾病和神经再生的机制具有重要意义，以期为相关疾病的治疗提供潜在靶点。

Celsr3 和Fzd3 是“核心平面细胞极性”（PCP）基因的组成成员，之前的实验表明它们通过影响轴突和/或介导细胞来调控前脑的轴突导向和神经网络形成。在此，我们发现Celsr2 与Celsr3 功能冗余，而且它们的双突变与Fzd3 的突变表型相仿。使Fzd3 在前脑不同区域失活而产生的表型与条件式Celsr2-3基因敲除的表型类似，表明Fzd3 和Celsr2-3 在同一类型细胞中发挥作用。丘脑敲除Celsr2-3 或Fzd3 并不影响前脑神经网络形成，就丘脑-皮层联系而言，Celsr2-3 或Fzd3 在皮层和丘脑的双敲除对前脑神经网络的影响仅比皮层单敲除略强。另一方面，皮层丘脑双敲除强烈地干扰Barrel Field的形成，而Barrel Field并没有受到皮层或丘脑单独敲除的影响，这说明来自丘脑的投射纤维和皮层神经元之间的相互作用在皮层区域化中充当着重要的角色。令人意想不到的是，在Vangl1 和Vangl2 基因缺陷的小鼠中前脑神经网络形成并没有异常，这说明与表皮PCP 依赖于Vangl 所不同，在一些情况下，轴突的导向可以不依赖于Vangl。我们的研究结果揭示了Celsr2-3 和Fzd3 通过不同于经典表皮PCP 的机制调控轴突在前脑的导向，这一过程可能需要不同与Vangl1-2 的有待确定的其他相互作用的因子的参与。