宫颈癌细胞分泌的TSLP募集并训导癌灶嗜酸性粒细胞的分子机制

Cervical cancer is the most common malignant tumors in the female genital tract, many reports indicated that cervical cancer is often associated with eosinophil infiltration, but the source and role of eosinophil is unclear.Our previous work has found that both the cervical carcinoma tissues and cell lines (HeLa and CasKi cells) express Thymic stromal lymphopoietin (TSLP). On the one hand, it can stimulate the proliferation and growth of itself in an autocrine manner; on the another hand, it can induce proliferation, activation and angiogenesis of vascular endothelial cells.Moreover,our recent researchs have establihed that eosinophil infiltration of the lesion site is increased with the progress of cervical gradually, which shows the positive correlation between these two aspectes.Eosinophil also expressed the receptor of TSLP (TSLPR),and it can be recruited by TSLP in a dosage dependent manner. Therefore, we speculated that cervical cancinoma epithelial cell-derived TSLP may be involved in recruiting and regulating eosinophils within foci. Cervical cancer cells-derived TSLP as a starting point in this subject to study the regulation of eosinophils sources and functions and its molecular mechanism, and further analysis of whether the eosinophils within foci is involved in the regulation of tumor cells biological behavior. With the in-depth study of the subject, it will contribute to our understanding of the molecular mechanisms of cervical cancer pathological, in addition, provide scientific evidences for preventing and treating cervical cancer with abnormal eosinphil infiltration.

宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，报道显示宫颈癌多伴有嗜酸性粒细胞浸润，但其来源和作用机理尚不清楚。我们前期发现宫颈癌细胞表达胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），一方面通过自分泌作用促进自身增殖和生长；另一方面，通过旁分泌作用诱导血管内皮细胞增殖、活化和血管生成。我们新近的研究发现随着宫颈病变逐渐进展，病灶部位的嗜酸性粒细胞浸润增加，二者呈明显的相关性；且嗜酸性粒细胞表达TSLP受体，并被TSLP募集。因此我们推测宫颈癌上皮细胞来源的TSLP可能参与募集并调节癌灶内嗜酸性粒细胞的功能。本课题拟以宫颈癌细胞来源的TSLP 作为切入点，研究其对嗜酸性粒细胞来源和功能的调节作用及其分子机制，进一步分析被上皮细胞训导的癌灶内嗜酸性粒细胞是否参与调节肿瘤细胞生物学行为。随着本课题的深入研究，将有助于我们对宫颈癌发生与发展分子机制的解析；为阻断嗜酸性粒细胞宫颈癌灶异常浸润的临床防治提供科学证据。

宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，但是发病机制目前仍不明了。本课题组前期工作发现宫颈癌细胞高表达胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），可促进癌灶血管内皮细胞增殖、活化和血管形成。国内外研究显示人类恶性肿瘤存在嗜酸性粒细胞的浸润。近年肿瘤微环境的研究引起高度关注，已成为肿瘤生物学研究热点。但是迄今为止，对于肿瘤组织内嗜酸性粒细胞异常增多的原因和其在肿瘤局部发挥的作用及其机制尚不清楚。是癌灶内嗜酸性粒细胞具有破坏性的细胞毒效应作为宿主监视机制的一部分发挥限制肿瘤生长的效应？还是浸润的嗜酸性粒细胞通过重构和免疫调节肿瘤微环境促进肿瘤细胞生长？嗜酸性粒细胞浸润对于恶性肿瘤进展的意义，有待进一步研究解析。本项目在前期工作的基础，继续着眼于TSLP在加强宫颈癌细胞和嗜酸性细胞间的交互作用，发现：1）嗜酸性粒细胞和TSLP/TSLPR在宫颈癌组织和癌灶中的表达特征；宫颈癌组织嗜酸性粒细胞浸润增加，且随着疾病的进展，浸润程度亦增加；2）缺氧通过刺激宫颈癌细胞分泌TSLP进一步招募嗜酸性粒细胞至癌灶，且TSLP通过增加宫颈癌细胞分泌CCL17来间接招募嗜酸性粒细胞至癌灶；3）宫颈癌细胞分泌的TSLP促进嗜酸性粒细胞的增殖，抑制其凋亡，下调嗜酸性粒细胞表面CD80和CD86的表达 ，并调节HL-60E细胞因子表达（TSLP促进嗜酸性粒细胞产生IL-10、IL-4、IL-5和IL-13，引起这些细胞因子格局的改变）4）经TSLP训导后的HL-60E细胞促进宫颈癌细胞的生长。这一研究加深了我们对宫颈癌发生与发展分子机制的解析；为阻断嗜酸性粒细胞宫颈癌灶异常浸润的临床防治提供科学证据。具体的转化和应用前景有待于进一步研究和评估。