抑癌基因PTEN和PI3K调节亚基p85的相互作用对鼻咽癌发生的影响

端粒酶及其调节因子是鼻咽癌分子靶向治疗的研究热点。PI3K/Akt信号通路是端粒酶活性的重要调节因子。该信号通路的正调节机制虽有较多的认识，但其负调节机制认识有限。我们首次报道抑癌基因PTEN可以和PI3K调节亚基p85直接粘附并相互作用，催化p85脱磷酸化而抑制PI3K/Akt信号通路；当PTEN和p85两分子间相互作用增强时，PI3K/Akt信号通路受抑制增强；反之，PI3K/Akt信号通路受抑制减弱。但PTEN和p85分子间相互作用调节PI3K/Akt的机制是否直接与肿瘤发生相关还不清楚。我们设想：作为抑癌基因的PTEN的抑癌机制是通过和p85的相互作用而调节端粒酶活性来实现的。为验证该设想，本项目拟以鼻咽癌为模型，从PTEN和p85分子间相互作用，影响两分子间相互作用的影响因子，以及两分子间相互作用对端粒酶活性的影响这三个层面，研究鼻咽癌的发生机制，为靶向抗癌药物的设计提供依据。

PTEN是参与鼻咽癌等多种恶性肿瘤发病的一个重要抑癌基因，PTEN基因启动子区异常高甲基化是PTEN表达缺失的重要机制之一。在鼻咽癌中PTEN表达下调，然而，鼻咽癌中PTEN基因甲基化状态的研究未见报道。此外，PTEN是唯一具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双重磷酸酶活性的蛋白质，能与数百种与肿瘤发生发展密切相关蛋白质相互作用。然而，鼻咽癌中PTEN蛋白相互作用机制的研究甚少。因此，本课题组探讨PTEN在鼻咽癌中缺失的分子机制，PTEN蛋白相互作用在鼻咽癌中的调控机制。研究发现鼻咽癌中PTEN低表达与PTEN CpG岛异常高甲基化密切相关；EB病毒编码的LMP1 可以通过活化NF-κB，靶向DNA甲基转移酶3b,促进PTEN CpG岛甲基化程度，从而下调PTEN表达量与鼻咽癌发病的分子机制。研究还发现桥接蛋白RACK1在鼻咽癌中异常高表达， RACK1能够与PTEN相互结合，抑制PTEN对PI3K/AKT/FAK信号通路的调节功能，从而促进鼻咽癌细胞的生长侵袭转移。本研究为全面深入理解鼻咽癌发病的分子机制和寻找新的分子治疗靶点奠定了理论基础。