HGF、IGF通过DNMTs调控肝细胞肝癌恶性表型的DNA甲基化机制

HGF、IGF等细胞因子与肝癌发生发展、术后复发及转移密切相关，但其机制尚不清楚。我们前期研究发现了HGF、IGF等细胞因子通过DNA甲基化调控靶基因转录和肝癌恶性表型的崭新分子机制。本项目拟从已获得基因表达谱数据的整合性分析入手，采用ChIP、IP、MS-PCR及免疫学技术，利用多种肝（癌）细胞、动物模型及临床标本，深入分析HGF、IGF等肝癌相关细胞因子调控DNA甲基化转移酶（DNMTs）表达和活性的规律及其机制；筛选和鉴定肝癌中受DNMTs调控的关键靶基因及其信号通路（如NY-ESO-1），DNMTs对靶基因的调控机制；明确细胞因子通过DNA甲基化影响肝癌内外环境的特点及规律；结合临床资料深入分析DNMTs表达异常及其信号网络、免疫微环境紊乱与肝癌发生发展、复发及转移之间的相关性。将有助于深入揭示有关肝癌恶性表型的DNA甲基化调控机制，对肝癌早期诊断和有效治疗具有重要的理论指导意义。

HGF、IGF等细胞因子与肝癌发生发展、术后复发及转移密切相关，但其机制尚不清楚。本项目在前期研究发现的基础上，从已获得基因表达谱数据的整合性分析入手，采用ChIP、IP、MS-PCR及免疫学技术，利用多种肝（癌）细胞、动物模型及临床标本，深入分析HGF、IGF等肝癌相关细胞因子调控DNA甲基化转移酶（DNMTs）表达和活性的规律及其机制；筛选和鉴定肝癌中受DNMTs调控的关键靶基因，明确细胞因子通过DNA甲基化影响肝癌内外环境的特点及规律；结合临床资料深入分析DNMTs表达异常及其信号网络、肝癌复发及转移之间的相关性。我们在肝癌中发现了一种通过AKT/β通路上调DNA甲基化酶影响IGF1介导的去甲基化途径和TSG（包括DLC和CHD5）沉默的新的信号通l路。同时在CpG岛目标基因的DNA甲基化分析中发现CpG岛的高甲基化与TSGs的启动子上DNMT及DNMT3B有明显的共定位的关系。.在深入研究过程中同时发现CHD5、DLC1在调控肝细胞肝癌的发生发展以及转移复发方面的重要作用，进而深入研究其调控肝细胞肝癌的信号通路。对CHD5与肝癌的关系进行了深入的研究，发现CHD5的降低与肝癌的转移和复发有明显相关性，CHD5可以抑制肝癌的迁移和侵袭；后续的研究还发现CHD5的沉默与PRC2介导的H3K27me3相关，而且CHD5的过表达抑制EZH2并上调PRC2目标基因，发现了CHD5和EZH2的负反馈调控机制及信号通路，从而揭示了CHD5与肝癌预后不良的机理。.本课题从表观遗传学角度深入揭示了有关肝癌恶性表型的DNA甲基化调控机制，对肝癌早期诊断和干预治疗具有重要的理论指导意义。