多酚类药物体内外的氧化-还原循环与其肝毒性的关联性研究

Autoxidation is the characteristic of polyphenolic compounds, and many hepatotoxic drugs have a polyphenol structure. Although, the correlation of the autoxidation of polyphenolic compounds and its hepatotoxicity is still unclear. Here we intended to set the rifampicin and gossypol as the study object to investigate the correlation of the redox cycle of polyphenols drugs in vitro and in vivo and its hepatotoxicity. Firstly, by using the liquid chromatography-mass spectrometry techniques for qualitative and quantitative analysis of drugs phenolic and quinone of drugs, we can evaluate the occurrence of the redox cycle of polyphenols drugs in vitro and in vivo. After that, we examine relevant oxidase and reductase-mediated effects. All the above experiments are to investigate the correlation of the redox cycle of polyphenolic drugs in vitro and in vivo and its hepatotoxicity and to confirm the toxicology mechanisms of polyphenols drugs at the molecular level. The project would be helpful to provide some direct references to the modification of the polyphenols drugs, attenuated efficiency and the research and development of new drugs.

能够发生自氧化是多酚类化合物的特点，而许多肝毒性药物具有多酚结构。多酚类化合物的自氧化过程与此类药物产生肝毒性是否相关尚不明确。本项目拟通过对临床常用且具有确切肝毒性的多酚类化合物如利福平、棉酚的示范性研究评价具有自氧化特性的多酚类药物在体内外的氧化-还原循环过程与肝毒性的关联性，即采用液质联用技术定性定量分析药物体内外酚式与醌式结构的氧化-还原循环的发生，并考察相关氧化和还原酶的介导作用，并将这种氧化还原循环与毒理学指标进行关联性评价，在分子水平上确认药物毒理学机制。本项目将为类似结构药物的结构修饰，减毒增效及新药研发利用提供直接依据。

本项目拟通过对临床常用且具有确切肝毒性的多酚类化合物如利福平、棉酚的示范性研究评价具有自氧化特性的多酚类药物在体内外的氧化-还原循环过程与肝毒性的关联性，即采用液质联用技术定性定量分析药物体内外酚式与醌式结构的氧化-还原循环的发生，并考察相关氧化和还原酶的介导作用，并将这种氧化还原循环与毒理学指标进行关联性评价，在分子水平上确认药物毒理学机制。本项目研究内容主要围绕自氧化药物的体内氧化-还原循环的发生与肝毒性相关性展开，讨论自氧化药物的毒性物质基础和毒理学机制，主要研究内容包括以下三个部分：建立相应的高效、灵敏、准确的液相色谱-质谱联用分析方法，采用这些方法研究自氧化药物的体内外动态变化，及谷胱甘肽（glutathione, GSH）加合物的定性定量；自氧化药物的体内外动态变化与自由基、醌式结构GSH加合物的含量及毒性的关联；介导自氧化药物体内外氧化还原循环的酶表型确证。研究结果表明多酚类药物RIF和RIF-Q在体内存在氧化还原循环，NQO1和CPR经过调节氧化还原循环过程改变药物体内的暴露量，同时形成自由基或反应性代谢产物，可能是导致RIF体内产生毒性，临床应用中发生不良反应的原因。本项目将为类似结构药物的结构修饰，减毒增效及新药研发利用提供直接依据。