一种自身免疫性甲状腺病新亚型的识别鉴定策略

Graves disease(GD) and Hashimoto's thyroiditis(HT) are two major clinical forms of Autoimmune thyroid disease(AITD). Both are characterized by the presence of lymphocytes infiltration in the tissue of thyroid.The imbalance of lymphocyte subsets between Th1 and Th2 is an important mechanism for the pathogenesis of AITD. Our previous studies find that Uteroglobin-related protein 1(UGRP1) gene is closely related to the incidence of GD.UGRP1 protein is significantly positive expression in most thyroid tissue from HT patients and in about 24% of GD. However, the UGRP1 protein is negative in non-autoimmune thyroid disease.UGRP1 protein is present in HT thyrocytes which is concomitant expression highly with Fas molecules. On the basis of these findings, whether UGRP1 can be recognized as molecular marker to divide GD into two different subtypes is required to be further clarified. One is the UGRP1 positive subtype and the other is negative. The former GD subtype is similar to HT which is prone to overt hypothyroidism. We want to elucidate whether UGRP1 positive-expression in tissue of AITD is correlated with the imbalance between Th1 and Th2 subsets.

自身免疫性甲状腺病主要包括桥本氏甲状腺炎（HT）和Graves病（GD）,淋巴细胞在甲状腺组织局部浸润是它们共有的特征，T淋巴细胞亚群Th1/Th2细胞失衡是HT/GD发病的重要机制。我们前期的研究发现，子宫球蛋白相关蛋白1（UGRP1）基因与GD发病密切相关，UGRP1蛋白在大多数HT患者甲状腺组织表达阳性，在非自身免疫性甲状腺组织中表达阴性；同时在24％左右的GD患者中表达阳性。HT患者Fas阳性的甲状腺细胞UGRP1亦阳性表达。在我们这些发现的基础上，进一步明确UGRP1是否可以作为分子标志，将Graves病分为两种不同的亚型，即UGRP1阳性的GD和UGRP1阴性的GD，前者发病机制不同于"典型"的GD，而类似于HT，其转归倾向于甲状腺功能减退。并且明确自身免疫性甲状腺病甲状腺组织UGRP1阳性表达是否与浸润的淋巴细胞亚群Th1/Th2细胞失衡有关。

自身免疫性甲状腺病（AITD）主要包括桥本氏甲状腺炎（HT）和Graves病（GD），淋巴细胞在甲状腺组织浸润是它们共有的特征，T淋巴细胞亚群Th1/Th2失衡是AITD发病的重要机制。子宫球蛋白相关蛋白1（UGRP1）在88%的HT患者、在24%左右的GD患者甲状腺组织中表达阳性，在非自身免疫性甲状腺病为阴性表达。GD患者UGRP1阳性的甲状腺组织中，有明显的淋巴细胞浸润，并且甲状腺细胞UGRP1阳性程度与淋巴细胞浸润成正相关。在HT/GD中，UGRP1阳性的甲状腺细胞凋亡的标志分子Fas为阳性表达。在体研究主要探讨UGRP1阳性GD患者甲状腺组织在病理上与HT的差异，体外实验主要探讨Th1/Th2细胞因子以及单核巨噬细胞分泌的细胞因子IL-1β如何调控原代培养甲状腺细胞UGRP1和Fas的表达，进一步探讨UGRP1阳性GD患者与UGRP1阴性GD患者的临床生化特征。结果发现HT和UGRP1阳性GD患者的甲状腺组织周围浸润大量淋巴细胞，以UGRP1分组的GD患者甲状腺组织局部细胞因子的差异表达，UGRP1阳性GD与UGRP1阴性GD甲状腺组织Th1/Th2类细胞因子之间没有差异，但单核巨噬细胞分泌的IL-1β分布有显著差异。尽管Th/Th2类细胞因子有调控原代甲状腺细胞UGRP1表达的作用，但IL-1β对原代培养甲状腺细胞UGRP1和Fas的时间剂量依赖性调控非常显著，结合HT和GD患者外周血PBMC中IL-1β的差异表达与甲状腺组织中表达的一致性，同时结合AITD患者的临床生化特点，可以初步得出结论：UGRP1阳性GD“类似于”HT，这一亚型GD不同于经典的GD，有易于发生甲状腺功能减退的倾向，在临床上不宜选择大剂量抗甲状腺药物和碘131治疗，并且UGRP1可以作为一种分子标记物，指导临床上易于发生甲减GD患者的识别和治疗。