槲皮素对长期低剂量暴露有机磷农药敌敌畏而引起的机体毒性影响的代谢组学分析

已有学者根据黄酮类化合物槲皮素具有的抗氧化活性以及有机磷农药敌敌畏引起的脂质过氧化作用，从氧化应激角度研究了槲皮素对给予农药的大鼠组织器官的影响。因为任何化学物质的毒性机制都是一个错综复杂的过程，由此可以推测槲皮素还可能通过其它代谢途径影响敌敌畏的毒性作用。鉴于代谢组学技术具有能实现对代谢产物高通量，灵敏、快速检测及分析处理大量数据信息的强大优势，以及外源性化合物彼此间的相互作用对体内代谢的影响，本课题以我国工农业生产应用较多及食品中残留较多的敌敌畏农药为研究对象，以其对大鼠最大无作用剂量及其3倍、9倍剂量灌胃给大鼠，应用代谢组学技术研究大鼠长期低剂量摄入含有不同剂量槲皮素饲料后，槲皮素对有机磷农药敌敌畏毒性作用的影响，并逆向探讨其作用机制，以发现其作用于机体代谢及降低敌敌畏毒性作用的根本途径和环节。其意义在于利用膳食黄酮类化合物预防和控制长期低剂量接触有机磷农药对机体造成的危害。

敌敌畏被广泛应用于农业和家庭杀虫。它的使用有效地提高了农作物的产量及控制了人类疾病的传播，但也造成了不同程度的环境污染，使敌敌畏通过多种途径暴露于人群，在一定程度上危害了人体健康。因此，如何降低敌敌畏对机体健康的影响引起了广泛的关注。.在食品或环境中的敌敌畏对机体健康的影响依赖于其本身的性质、暴露水平、暴露时间；此外，化合物之间的相互作用也影响其毒性作用。人类食物中包含着大量的黄酮类化合物，其在体内与农药或其他环境污染物一样可能具有相同的代谢途径。槲皮素作为一种重要的黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗辐射、抗肿瘤、扩张血管等生物学活性，尤其它的抗氧化作用引起了国内外学者广泛的重视，包括其对农药引起的氧化应激的影响。然而，现有槲皮素对敌敌畏毒性影响的研究仅仅从其抗氧化活性出发，针对农药引起的氧化应激角度在动物的某一特定组织或器官开展研究，而没有从机体的代谢水平上系统研究其对农药的毒性作用及其作用机制。基于此，本研究应用代谢组学技术系统研究槲皮素对长期低剂量暴露敌敌畏而引起的机体毒性的影响。.暴露于敌敌畏大鼠的血浆代谢组学分析显示，与对照组相比，在正、负离子模式下共识别出10个代谢物的异常改变，其中DMP作为敌敌畏在尿液中的代谢产物，具有灵敏性和特异性，可以作为敌敌畏暴露的一个生物标志物，其余代谢产物可以作为敌敌畏毒性作用的生物标志物。这些代谢产物的异常改变证实大鼠暴露于敌敌畏后，影响了糖类、脂类的代谢及机体的抗氧化系统，一些脂类代谢产物的异常改变也与肝脏损伤有关。.在上述研究的基础上，给大鼠同时暴露敌敌畏与槲皮素，显示敌敌畏组异常改变的代谢产物强度的变化有了明显的缓解（p<0.01），但敌敌畏与槲皮素联合干预组中的代谢产物的强度值与对照组相比仍具有显著差异(p<0.05)。说明槲皮素对敌敌畏引起的机体毒性具有部分保护作用；其保护作用体现在调节能量、氨基酸和脂质代谢，加强抗氧化防御系统从而保护大鼠肝脏和肾脏等；槲皮素对职业暴露敌敌畏的人群健康的影响显示，槲皮素通过其抗氧化活性对敌敌畏诱导的毒性起到一定的调节作用。.通过监测敌敌畏/槲皮素诱导的毒性的发展、转归，确定与敌敌畏/槲皮素作用密切相关的“代谢组学特征”和生物标志物，发现了敌敌畏毒性机制及槲皮素抑制其毒性的根本途径。研究结果的科学意义在于利用膳食槲皮素（或槲皮素补充剂）来预防和降低长期低剂量暴露敌敌畏对机体的危害。