NG2胶质细胞参与海马区学习、记忆功能调控的神经环路基础

Emotion, learning and memory are the cognitive functions of the brain. It is dependent on a precise assembly of neural network and synaptic functions formed by neuronal activities, the interactions between neurons and microenvironments. NG2 glial cells, known as oligodendrocyte precursor cells (OPCs), represent a major pool of progenitors able to generate myelinating oligodendrocytes during the early development of the brain. In the adult mammalians, NG2 cells constitute a distinct large population of macroglials. NG2 cells have been reported to receive functional glutamatergic and GABAergic synapses mediating fast synaptic transmission in hippocampus. However, it remains largely unknown whether and how NG2 cells actively regulate neuronal activity, synaptic functions and plasticity, as well as their physiological relevance. We are utilizing a combination of techniques, including optogenetic and chemogenetic approaches, Ca2+ imaging in vitro and in vivo, AAV virus injection in vivo, electrophysiology and various genetic mouse models to investigate how NG2 glial cell-neuron interactions and their effects on the synaptic functions where finally leads to the learning and memory in the brain. The study should enrich our understanding of new mechanisms of how NG2 glial cells integrate into neural circuit involving of the learning and memory formation and modulation in the brain, which provides a theoretical and therapeutic target on the neurodegenerative diseases and mental disorders.

大脑处理情感、学习、记忆等高级认知功能主要依赖于各类神经元以精密的连接方式组装成神经环路。神经环路的形成涉及一系列有序的细胞与细胞之间、细胞与外界微环境之间的相互作用以及依赖神经活动的突触调节。在大脑发育和成熟期，NG2胶质细胞，又称少突胶质前体细胞（OPC），不仅为形成神经元髓鞘的少突胶质细胞提供细胞来源，还能与谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神经元直接形成突触联系。然而，这些突触联系的生理功能并不清楚。本项目将以处理学习、记忆的功能核团海马区为目的脑区，借助光电联合、化学遗传学、电生理学、钙成像、以及多种转基因小鼠行为学模型，通过在体激活、兴奋NG2胶质细胞，研究NG2细胞如何在海马的学习、记忆相关神经环路中参与对动物情感、学习记忆的功能调节，并从分子-突触-细胞-环路水平进行系统性解析NG2胶质细胞网络与神经元网络如何实现相互影响、相互对话，共同调节大脑认知行为功能的生理机制。

大脑处理情感、记忆等高级认知功能主要依赖于各类神经元以精密的连接方式组装成神经环路。神经环路的形成涉及一系列有序的神经元细胞与神经元细胞之间、神经元与神经胶质细胞之间、神经细胞与外界微环境之间的相互作用以及依赖神经活动的突触调节。在大脑发育期和成熟期，NG2胶质细胞，又称少突胶质前体细胞（OPC），表达丰富的离子通道和膜受体，不仅对自身特有的分化潜能和干性维持发挥重要作用，还能与谷氨酸能和γ-氨基丁酸能神经元直接形成突触联系。尤其在病理条件下，NG2胶质细胞对疾病的损伤会快速应答并对神经元功能损伤起到修复作用，提示可能是重要的疾病潜在治疗靶点。因此，NG2胶质细胞作为一类大脑中广泛存在和分布的胶质细胞群体日益受到神经科学领域的广泛重视。本项目主要通过学习、记忆的功能核团海马区为目的脑区，借助光电联合、电生理学、全内反射荧光显微镜、免疫电镜、行为学以及多种转基因小鼠和动物疾病模型，重点探讨NG2胶质细胞表达的Kir4.1钾离子通道以及释放的递质GABA如何在生理和病理条件下对大脑产生调控的分子、细胞学机制，并取得了以下重要进展：1）找到了Kir4.1钾离子通道的开放剂，通过在体给药的方式修复NG2胶质细胞Kir4.1的通道功能，从而对脑缺血小鼠的运动、神经元脱髓鞘和神经功能产生了明显的修复和改善，为临床疾病的治疗和药物的转化提供了新的思路。2）通过对海马区NG2胶质细胞进行光遗传学激活使其产生兴奋性效应，发现NG2胶质具备突触前的结构基础元件，并通过自身合成释放的递质GABA，以VAMP2囊泡转运释放的方式对中间神经元的突触后活动特异性调控，进而通过影响海马区神经网络的内稳态介导了小鼠情感、认知类障碍行为的表现。该研究从分子-突触-细胞-环路水平系统解析了NG2胶质细胞与神经元网络实现相互影响、相互对话，共同调节大脑情感、认知行为功能的新机制。