基于迁移强化学习的G蛋白偶联受体全柔性对接方法研究

G protein coupled receptor (GPCR) is the most important class of drug-targeting receptors. Its micro-docking with drug ligands is an important explanation and basis for the macroscopic conduction of biological signals. Computational simulating the docking process is an efficient method to discover potential drug ligands. However, there are two major problems in solving full flexible simulation docking: first, the space of the fully flexible docking state is huge; secondly, the deconstruction of the G protein coupled receptor-ligand. This project proposes a fully flexible docking GPCR-Ligand method based on transfer reinforcement learning. It is proposed to use the autonomous interactive learning ability of reinforcement learning to construct a new framework for online exploring the minimum free energy GPCR-Ligand complex quickly. It is proposed to use the local stochastic neighbor embedding dimension reduction method to deal with the state space problem of receptors and ligands with high dimensionality of freedom. The dynamic importance strategy transfer method based on three-dimensional structural similarity is used to effectively alleviate the shortage of training samples for docking complexes. Finally, the calculation method chain of GPCR-Ligand fully flexible docking is formed, which provides a technical means for virtual screening of targeted drug ligands, thus accumulating theoretical and technical foundation for the development of modern pharmaceutical industry in China.

G蛋白偶联受体是最主要的一类药物靶向受体，它与药物配体对接是生物信号宏观传导的微观解释与基础，用计算的方式模拟对接过程是发现潜在药物配体的高效方法。但全柔性模拟对接中问题中存在两大难题：第一，全柔性对接强化学习状态空间巨大；第二，解构G蛋白偶联受体-配体复合物稀少，导致有用样本缺乏。由此，本项目提出一种基于迁移强化学习的G蛋白偶联受体全柔性对接方法。拟利用强化学习的自主交互式学习能力，构建快速、在线探索最低自由能对接复合物的新框架；拟利用局部随机邻嵌入降维方法解决受体与配体高维自由度状态空间问题；拟采用基于三维结构相似度的动态重要性策略迁移方法，有效缓解对接复合物训练样本匮乏的问题；最终形成G蛋白偶联受体-配体全柔性对接的计算模拟方法链，为靶向药物配体虚拟筛选提供技术手段，从而为我国引领现代制药产业发展积聚理论与技术基础。

G蛋白偶联受体（GPCRs）是跨膜蛋白受体家族中一个庞大的群体，它具有七个跨膜螺旋，是一类非常重要的生物信号受体蛋白质。GPCRs广泛参与感知、发育、生殖、神经、生长和精神等多种生命 活动以及内分泌和代谢等多种生理过程。基于GPCRs在生理病理过程中的重要生物作用，研究人员对G PCR进行的大量的研究，本项目利用迁移强化学习的优势，模拟预测G蛋白偶联受体-配体（G Protein Coupled Receptor-Ligand，GPCR-Ligand）结合为符合物的过程。.本项目主要研究了基准模型方法的建立、强化学习方法的改进和设计、迁移学习框架建立、系统整合及系统优化。具体而言，我们首先早完成了对目前国内外先进GPCR-Ligand预测方法的研究和归纳的基础上，研究了GPCR-Ligand全柔性对接空间中超大状态空间搜寻问题，设计了适用的降维算法，显著减少计算的时间和预测模型的复杂度。之后，我们研究了基于迁移学习的GPCR-Ligand预测问题，初步完成了GPCR-Ligand的基准预测平台。最后，我们完善了GPCR-Ligand的基准预测算法，通过迁移强化学习挖掘GPCR结构中的深层特征关系。.综上所述，本项目形成了GPCR-Ligand预测方法的完整的方法链，对于缓解GPCR-Ligand对接预测的难题，为靶向药物配体虚拟筛选提供技术手段，推动我国靶向药物自主研发与产业化的发展。