粘附型G蛋白偶联受体的活化机理研究

G protein-coupled receptor (GPCR) is a family of receptors that involved in signal transduction across the cell membrane, as well as targets of many drugs on the market. One subfamily of GPCR, adhesion GPCR, participates in the function of cell adhesion, cell immunology, inflammation and cancer. Adhesion GPCR includes variable tandem adhesion domains followed by a common GAIN domain in the extracellular region, and then a typical transmembrane domain and a cytoplasmic tail. So far we do not know how the extracellular region is connected to the transmembrane domain, and how the signal of ligand binding in the extracellular region is transmitted to the cytoplasmic tail. We will use comprehensive biophysics methods to study the binding mode of ligand-receptor, the unfolding dynamic and mechanism of GAIN domain, as well as multiple conformations of the transmembrane domain. These study will not only help us to understand the signaling mechanism of adhesion subfamily of GPCR, but also pave the way for the development of small molecule drugs targeting the adhesion GPCR subfamily.

G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）是参与细胞表面信号传导的一类重要膜受体，也是很多上市药物的作用靶点。其中一类粘附型GPCR广泛参与细胞粘附、细胞免疫、细胞炎症以及癌症发生等。粘附型GPCR兼具有胞外的粘附结构域、GAIN结构域以及典型七次跨膜区和胞内域。胞外域结合配体的信号通过七次跨膜区传递到胞内，但目前为止我们还不知道胞外域是如何联系到跨膜区，以及配体结合信号是如何传递到跨膜区。本课题综合利用生物物理学方法，了解粘附结构域与配体的结合方式，GAIN结构域去折叠动力学，以及尝试获得跨膜区的多种构型以揭示其活化过程。该研究将弥补GPCR家族蛋白活化机理上的缺失，并且为针对粘附型GPCR结构的小分子药物设计奠定坚实基础。

G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）是参与细胞表面信号传导的一类重要膜受体，也是很多上市药物的作用靶点。class B家族粘附型GPCR广泛参与细胞粘附以及免疫炎症等，其通过胞外域结合配体继而通过机械力传递到跨膜区引起受体活化。我们解析了该家族受体CD97与其配体的复合物，二者的反平行结合方式能够很好地拮抗流体剪切力。我们同时用单分子研究了受体下游GAIN结构域，发现其在5-10PN的拉力下就可以解折叠并释放激动肽，上述两方面结果有力的支持了该受体家族的机械力活化假说。我们同时研究了同家族受体GLP-1R的配体结合前结构，该结构揭示在结合配提前受体胞外域处于倾斜并与跨膜区存在弱结合，并在配体存在情况下通过构型转换转变到站立状态。这些研究体现不同受体的结合配体类型和活化方式的区别，有助于分析受体活性调控新机制并为药物研发奠定基础。