双重血栓靶向定位释放水蛭素融合蛋白基因给药系统的研究

Cerebral apoplexy now is the world's second largest cause of death and the incidence and mortality have still shown a rapid upward trend. Systemic hemorrhage and vascular embolization are vital challenges for the treatment of cerebral apoplexy. Developing a serial thrombus targeted and site-oriented released preparation to act on the multiple link of thrombosis treatment thus reducing the risk of thrombus embolism again and bleeding, is one of the most promising development strategies. Therefore, this study utilize the unique anti-coagulating advantages of hirudin, a traditional Chinese medicine, combining with the genetic engineering technology, nano-carrier, active targeting and genetic delivery system in order to construct a multiple thrombus active targeted gene delivery system and realize the site-oriented enriched, released, activated and track monitored of hirudin. Finally improving the concentration of the drug in the lesion location and realizing the multi-site effect on thrombosis to increase the therapeutic effect and reduce the risk of bleeding.

脑卒中目前是导致全球人口死亡的第二大病因，并且发生率和死亡率仍呈快速上升趋势。系统性出血或血管再栓塞为脑卒中的治疗带来了挑战。传统中药水蛭素对于血栓的治疗具有独特的优势，将其与现代生物技术手段相结合，开发连环血栓靶向、定位释放制剂，分步作用于血栓形成的多个环节，减少血栓再栓塞和出血风险，是当前最可行的开发策略之一。因此，本项目利用中药动物药水蛭素所具有的独特抗凝优势，结合基因工程技术、现代纳米载体和主动靶向技术，以及基因递药手段，构建水蛭素的多重主动血栓靶向递药系统，以克服水蛭素可能引起的副作用，实现水蛭素在血栓部位的定点富集、释放激活，跟踪监测，提高其在病灶部位的浓度，实现对血栓的多位点协同作用，增加疗效，减少出血风险。

脑卒中目前是导致全球人口死亡的第二大病因，并且发生率和死亡率仍呈快速上升趋势。同时，系统性出血或血管再栓塞也为脑卒中的治疗带来了挑战。传统中药水蛭素对于血栓的治疗具有独特的优势，将其与现代生物技术手段相结合，开发双重血栓靶向、定位释放制剂，分步作用于血栓形成的多个环节，减少血栓再栓塞和出血风险，是当前最可行的开发策略之一。因此，本项目拟利用中药动物药水蛭素所具有的独特抗凝优势，结合基因工程技术、现代纳米载体和主动靶向技术，以及基因递药手段，构建水蛭素的双重血栓靶向递药系统，以克服水蛭素可能引起的副作用，实现水蛭素在血栓部位的定点富集、释放激活，跟踪监测，提高其在病灶部位的浓度，实现对血栓的多位点协同作用，增加疗效，减少出血风险。本项目已成功构建了在大鼠下腔静脉血栓模型中具有抗血栓活性的RGD和mPEG修饰的PAMAM纳米粒/DNA基因递药系统（RGD-mPEG-PAMAM/pDNA），并对RGD-mPEG-PAMAM/pDNA递药系统在体内血栓部位能双重靶向和定位释放水蛭素能力进行了完善的评价，为基因给药策略研究血栓的治疗提供参考。