基于着色性干皮症诱导多能干细胞模型的人类皮肤老化研究

Xeroderma pigmentosum (XP) is a group of rare inherited skin disorders characterized by premature skin aging upon exposure to UV light as a result of defects in the DNA repair systerm. However, the mechanistic is still unclear. In this proposal, we propose to recapitulate the XP pathology using the fibroblasts and keratinocytes derived from XP patients specific induced pluripotent stem cells. UV irradiation and cell passaging will be used as the models for photoaging and replicative aging, respectively. To explore the mechanism of the skin aging in XP patient, Omics analysis will be employed to monitor the change of epigenetics, gene expression ,protein level and metabolites. The integrative information on the XP patients skin pathology will be revealed in this project，which will provide theclue for understanding the mechanism of human skin aging.

皮肤衰老是人体最常见的组织老化现象，直接影响个体的外观和健康。目前关于皮肤衰老的机制尚不明确，现有的动物模型和细胞模型均无法完全模拟人皮肤衰老的内外因素及进程，是人皮肤衰老机制研究的最大障碍。着色性干皮症（Xeroderma Pigmentosum，XP）是一种罕见早老性皮肤疾病，为研究人皮肤衰老机制提供了良好的实验模型。为阐明皮肤衰老机制，申请人拟利用体细胞重编程技术，建立XP患者特异诱导多能干细胞。通过定向细胞分化，建立人皮肤老化的研究平台。利用基因组范围分析、表观遗传学、蛋白组学及代谢组学研究皮肤老化相关的信号网络，从多层次多角度研究皮肤细胞的可能老化机理，阐明DNA修复及其他信号通路在皮肤光老化和自然老化中的作用机制，并探索新型药物干预靶点和策略。该项目的开展将加深对人皮肤老化发生发展过程的认识，为解决人皮肤老化这一重大健康问题提供全新的研究平台。

着色性干皮病（xerodermapigmentosum，XP）是由基因突变导致DNA修复缺陷而引起的一种罕见的常染色体隐性遗传疾病。着色性干皮病人呈现出早发性皮肤衰老以及皮肤癌，此外还伴随有一定程度的神经退行性疾病，包括头小畸形，痴呆，感觉神经性听力损失，周围神经病变等。由于缺乏合适的平台或模型，XP疾病的分子机制还不甚清晰。本项目拟利用体细胞重编程技术，建立5种不同突变基因包括XPA, XPB, XPC, XPG, XPV在内XP患者来源的成纤维细胞，并进一步获得了疾病特异的诱导多能干细胞（iPSC）。通过定向诱导细胞分化，我们产生了携带病人基因突变的神经干细胞及神经元。在给与神经干细胞及神经元UV处理后，我们发现携带XPA病人基因突变的神经干细胞及神经元展现出对UV的敏感性。UV处理后XPA突变的神经干细胞不能及时地修复DNA损伤，出现大量细胞凋亡。XPA基因突变的神经元也表现出DNA损伤修复的缺陷及凋亡敏感性。该研究阐明了DNA修复及其他信号通路在XP病人神经退行过程中的作用机制，并为探索新型药物干预靶点和策略提供理论基础。