ERK1/2抑制剂与LXR配体的组合疗法在防治动脉粥样硬化中的应用

动脉粥样硬化斑块是冠心病的主要病理，积聚胆固醇的巨噬细胞是斑块的主要成分。减少巨噬细胞中的胆固醇是防治冠心病的重要手段。ABCA1分子促进细胞胆固醇外流、抗动脉硬化。核因子LXR配体激活ABCA1表达、抑制动脉硬化但引起脂肪肝。为防止此严重副作用，寻找LXR配体与另一药物搭配即组合疗法，利用二者刺激ABCA1表达的倍增效应来降低LXR配体剂量，成为防治动脉硬化的方向之一。我们前期成果表明：ERK1/2抑制剂刺激ABCA1表达和细胞内胆固醇外流，并在低浓度下对LXR配体诱导的胆固醇外流有强烈的倍增效应。本申请将研究： 1、ERK1/2信号通路在巨噬细胞胆固醇代谢中的功能；2、ERK1/2抑制剂对巨噬细胞胆固醇沉积、泡沫化的抑制作用；3、ERK1/2抑制剂与LXR配体组合对动脉硬化斑块发生发展的防治效应。我们的研究将揭示ERK1/2的新功能，为防治动脉硬化开辟新的理论系统、提供新的治疗途径。

动脉粥样硬化斑块是冠心病的主要病理，积聚胆固醇的巨噬细胞是斑块的主要成分。减少巨噬细胞中的胆固醇是防治冠心病的重要手段。ABCA1 分子促进细胞胆固醇外流、抗动脉硬化。核因子LXR配体激活ABCA1 表达、抑制动脉硬化但引起脂肪肝。为防止此严重副作用，寻找LXR 配体与另一药物搭配即组合疗法，利用二者刺激ABCA1 表达的倍增效应来降低LXR 配体剂量，成为防治动脉硬化的方向之一。我们在该课题的研究中围绕提出的科学问题开展了研究,确定了ERK1/2 信号通路在巨噬细胞胆固醇代谢中的功能;明确了ERK1/2 抑制剂与LXR 配体组合对动脉硬化斑块发生发展的防治效应。我们的研究揭示了ERK1/2 的新功能，为防治动脉硬化开辟了新的理论系统、提供了新的治疗途径。.项目按照计划顺利完成,取得了理论上的突破,为有效防治动脉粥样硬化提供了新的观念和模式,药物组合能够显著降低动脉粥样硬化斑块,目前申报专利1项,发表论文7篇,其中SCI论文5篇,3篇发表在JBC，2篇发表在Atherosclerosis，3篇SCI论文在投稿中。培养博士生2名，硕士生5名。