不同VEGF表达水平的裸鼠肺腺癌移植瘤模型瘤血管异质性的影像学动态监测

Lung cancer is the leading cause of cancer death in the world .Tumor is a vascular dependent disease.In previous studies, we found that there are some subtle changes happened in small blood vessels in the early stage of lung cancer, such as out of shape , bending and bifurcation changes that are normal or benign tissue blood vessels do not have. Based on the above understandings,we proposed to observe the the heterogeneity of microvascular of tumor in different stage of lung cancer using synchrotron radiation, especially in the early stage. and to investigate the changes in tumor microvascular networks after anti-angiogenic therapy , capturing "vascular normalization period" , to provide a golden point to combined with other therapies ,in order to improve the effect of cancer treatment. We also try to investigate the relationship of the plasma levels of VEGF and the changes in the heterogeneity of the microvascular of lung cancer. In our research, we use the innovative techniques to visualthe characteristic of lung cancer's microvascular heterogeneity changes ,in order to find some signs for early diagnosis of lung cancer , to improve the rate of lung cancer diagnosis and reduce mortality, may have important theoretical and practical significance.

肺癌是目前世界上恶性肿瘤死亡的首要原因。肿瘤是血管依赖性疾病，在前期研究工作中，我们发现在肿瘤形成的早期，瘤内小血管已经有走形、弯曲和分叉等细微变化，这些变化是正常或良性组织血管所没有的。基于以上认识，拟用同步辐射光源微血管造影技术观察不同肺癌时期，尤其是早早期和早期肺癌微血管显微结构和形态的影像学特点，明确基于微血管异质性变化的早期肺癌特征，并进一步观察抗肿瘤血管生成治疗后肿瘤微血管网络的变化，捕捉“血管正常化窗口期”，为临床联合其他疗法提供一个黄金点，提高肿瘤的治疗效果。动态观察成瘤过程中血浆VEGF表达水平的变化，明确肺癌微血管异质性变化的机制及其与VEGF的关系。本课题在用创新影像学技术研究肺癌肿瘤微血管的异质性变化，早期诊断肺癌将是一次重要的探索，对提高肺癌诊断率，减少死亡率，可能具有重要的理论和实际意义.

肺癌是目前世界上恶性肿瘤死亡的首要原因，而肿瘤是血管依赖性疾病，我们在前期预试验发现在肿瘤形成的早期已经有走形、弯曲和分叉等微细改变，而这些变化是正常或良性组织血管所没有的。基于以上认识，拟用显微CT观察肺癌微血管的异质性变化及其与VEGF的关系。本项目构建了A549、Calu-6两种具有不同VEGF表达水平的肺癌移植瘤模型，并且构建了贝伐单抗干预组和生理盐水对照组的肺癌移植瘤模型，以检测不同VEGF表达水平肿瘤血管异质性随时间变化为目的。本项目挑选出Micro-fil作为合适的离体血管对比剂，采用显微CT以6.5μm的分辨率评价肿瘤体积、肿瘤血管体积、肿瘤血管体积分数、血管表面积与体积比、分形维度、血管平均直径、血管节点总数和血管节点密度等定量参数，对图像进行定量分析。就两组具有不同VEGF表达水平的肺腺癌移植瘤模型而言，两组肿瘤体积、肿瘤血管体积、血管节点总数均随时间的增加而增加，但是低VEGF表达的A549细胞中，早期肿瘤血管的生长尚与肿瘤体积的生长相匹配，因此在肿瘤血管体积分数、血管节点密度等方面也是随着时间的增长而增长；对于高VEGF表达的Calu-6细胞，其血管生长在很早期便与肿瘤体积生长不匹配，因而出现了肿瘤血管体积分数、血管节点密度等指标随着时间的进展而减少，虽然对Calu-6模型延长了观察的时间节点数，但是仍未观察到肿瘤内部因血管供应相对不足而出现大量坏死的现象。而就贝伐单抗干预组而言，贝伐单抗在早期抑制了肿瘤的生长，对照组在肿瘤体积、肿瘤血管体积、肿瘤血管节点总数等方面均明显多于干预的实验组，但是肿瘤的血管节点总数、血管节点密度、肿瘤血管体积分数在干预组出现了缓慢增长的改变，这可能是肿瘤耐药的一个体现，肿瘤内其他促血管生成因子的调控，这也是可能解释肿瘤后续耐药的原因。总之，显微CT已经完全能胜任反映肿瘤内部微血管的改变，并且VEGF在肿瘤新生血管中起到了举足轻重的作用，这为肿瘤早期诊断提供了新方向，并为VEGF耐药提供了可能的影像学监测指标。