β1,4半乳糖基转移酶5在脂肪细胞发育分化中的作用机制研究

Obesity is a risk factor for diabetes, hyperlipid and other diseases. The prevention of obesity is important for the related diseases. Obesity not only results from hypertrophy of fat cell by excessive triglyceride accumulation, but also results from increase of adipocyte number by the stem cells commitment and differentiation into adipocytes. We will study the role of β 1,4 galactosyltransferase 5 in the stem cell commitment and differentiation into adipocytes from three respects (cell, animal, and human). First we analysis the association between the expression of B4GalT5 and BMI, adipocyte size, glucose and insulin levels in obesity human and animal model; then using C3H10T1/2 pluripotent stem cell model and stromal-vascular fraction (SVF) cells isolated from mouse adipose tissue, study the role of B4GalT5 cells in adipocyte commitment and differentiation, and search the involvedsignaling pathways and target proteins regulated by B4GalT5 to explore its mechanism; finally verify the effect of B4GalT5 in mouse adipose tissue development and the effect on metabolism by regulating its expression. This research can benefit the understanding of obesity, and provide a theoretical basis for the molecular targets for prevention and treatment of obesity and related diseases.

肥胖是糖尿病、高血脂等多种疾病的高危因素，控制肥胖对防治其相关疾病意义重大。肥胖不仅源于过多的甘油三酯累积引起的脂肪细胞体积增大，更源于干细胞分化为脂肪细胞引起的数目增多。本课题拟从细胞、动物和人组织标本3个层次研究β1,4半乳糖基转移酶5是如何调控干细胞向脂肪细胞的定向分化。首先分析肥胖人群样本以及肥胖小鼠模型中B4GalT5的表达水平与肥胖以及相关代谢指标之间的关联；利用本实验室所建立的C3H10T1/2多能干细胞以及脂肪组织血管基质组分（SVF）细胞向脂肪细胞定向分化的细胞模型，在细胞水平研究B4GalT5对脂肪细胞定向分化的影响，寻找受其调控的信号通路及靶蛋白并探讨其调控机制；最后在小鼠模型上验证干涉B4GalT5的表达是否会影响脂肪细胞的发育过程以及对代谢的影响。通过研究可为深刻理解肥胖的发生，寻找防治肥胖及相关疾病的分子靶点提供理论依据。

肥胖是糖尿病、高血脂等多种疾病的高危因素，控制肥胖对防治其相关疾病意义重大。肥胖不仅源于过多的甘油三酯累积引起的脂肪细胞体积增大，更源于干细胞分化为脂肪细胞引起的数目增多。而且肥胖所引起的代谢炎症是胰岛素抵抗的关键因素。本课题从细胞、动物和人组织标本3个层次研究β1,4半乳糖基转移酶5（B4GalT5）是如何调控干细胞向脂肪细胞的定向分化，进而影响代谢。首先分析肥胖人群组织样本以及肥胖小鼠模型，发现皮下脂肪中的B4GalT5与肥胖以及2型糖尿病正相关。在C3H10T1/2多能干细胞和脂肪组织分离的血管基质组分向脂肪细胞定向分化的模型中，下调B4GalT5促进干细胞向脂肪细胞定向分化，该过程依赖于BMP信号通路。进一步研究发现，下调B4GalT5可降低BMPRIA的糖基化水平，增加其稳定性及在细胞内的分布，进而激活BMP信号通路。在小鼠皮下脂肪组织中下调B4GalT5的表达，可增加脂肪组织重量，并且减少脂肪组织中M1型巨噬细胞浸润。B4GalT5的下调抑制骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）向M1型极化，抑制NF-κB和JNK信号通路的激活，进而改善由肥胖导致的炎症和胰岛素抵抗。通过以上研究可为深刻理解肥胖的发生，B4GalT5有望成为防治肥胖及糖尿病的分子靶点。