FEN1调控激素受体阳性乳腺癌增殖和转移的机制研究

The malignant proliferation and metastasis of cancer cells are the important factors affecting the prognosis. FEN1 manipulates proliferation and metastasis of cancer cells via different metabolic pathways, but the actual mechanism remains unclear. Our and other datas confirmed that FEN1 significantly shorten the ER positive breast cancer specific survival and was associated with tumor size, lymph node metastasis. Our original study demonstrated that: 1. FEN1 manipulated proliferation and metastasis of HR positive breast cancer cells, shorten OS of HR positive breast cancer patients; 2. FEN1 up-regulated c-MET and EGFR, activate PI3K-AKT and MAPK-ERK pathway; 3. FEN1 up-regulated DNMT1/3a, down-regulated miR-200a-5p, meanwhile, 5aza could down-regulate miR-200a-5p expression. The present study is significantly important for illustrating the role of FEN1 in hormone receptor positive breast cancer proliferation and metastasis.

肿瘤细胞的过度增殖和转移是影响患者预后的重要原因。FEN1通过不同代谢途径参与肿瘤的增殖和转移，但其作用机制尚无报道。我们及既往研究的数据证实FEN1过表达显著缩短HR阳性乳腺癌患者特异性生存，并与肿瘤大小、淋巴结转移相关。我们的前期研究结果表明：1.FEN1能够调控HR阳性乳腺癌细胞增殖和转移，并缩短HR阳性乳腺癌患者OS；2.FEN1通过上调c-MET和EGFR，促进PI3K-AKT和MAPK-ERK通路活化；3.FEN1上调DNMT1/3a，下调miR-200a-5p，而加入5aza则使miR-200a-5p表达上调。我们推测:FEN1可能通过调控DNMT1/3a促进miR-200a-5p甲基化，抑制miR-200a-5p表达，上调c-MET和EGFR，促进乳腺癌细胞增殖和转移。本研究对进一步阐明HR阳性乳腺癌增殖转移的作用机制具有重要意义。

肿瘤细胞的过度增殖和转移是影响患者预后的重要原因。FEN1通过不同代谢途径参与肿瘤的增殖和转移，但其作用机制尚无报道。本研究中通过在线数据库分析并收集乳腺癌患者病理标本，研究FEN1对乳腺癌患者预后的影响，并建立了FEN1沉默及过表达的细胞系，通过细胞及动物实验探究了FEN1参与乳腺癌增殖、侵袭转移及耐药的机制。本研究结果显示：1、FEN1高表达的HR阳性乳腺癌患者的OS和RFS显著缩短。进一步研究发现，FEN1与PCNA和DNMT3a形成复合物，通过DNMT介导的甲基化抑制miR-200a表达，上调miR-200a靶基因MET和EGFR的表达，从而促进HR阳性乳腺癌细胞增殖，在TNBC中也得到了同样的结论；2、FEN1高表达与三阴性分子分型相关，可作为TNBC患者淋巴结转移和预后不良的生物标志物。FEN1通过靶向PLK4调节肌动蛋白的细胞骨架重排介导TNBC细胞迁移。FEN1还可以通过miR26b-5p/PTEN/AKT途径促进TNBC细胞侵袭转移；3、FEN1参与了氧化应激的过程，ATO增加了FEN1的表达，下调FEN1可以显著增强TNBC细胞对ATO的敏感性。沉默FEN1联合低剂量ATO通过减少Nrf2的核易位增加细胞内ROS水平，并降低GSH水平，从而导致细胞凋亡以及p38和JNK途径的激活；4、耐药机制研究发现，FEN1高表达与HRD评分负相关，提示PARP抑制剂疗效不佳。FEN1与ATG5结合促进自噬，活化ATR/Chk1通路增强同源重组修复，降低BRCA野生型TNBC对PARP抑制剂敏感性。FEN1抑制剂联合PARP抑制剂在BRCA野生型乳腺癌中发挥合成致死作用。FEN1还通过上调PD-L1表达，促进PD-L1与TOP2A形成复合物，抵抗PARP抑制剂诱导的凋亡。此外，FEN1高表达与他莫昔芬耐药相关，可用于预测他莫昔芬疗效。FEN1还可以通过诱导HER受体活化并增强ER-α靶基因转录来介导曲妥珠单抗耐药。本研究进一步明确了FEN1促进乳腺癌细胞增殖的表观遗传机制及FEN1参与调节乳腺癌侵袭转移的作用机制，并发现了FEN1在曲妥珠单抗及他莫昔芬耐药中的重要作用。本研究为FEN1作为乳腺癌潜在的预测生物标志物和治疗靶点提供了重要依据，也为FEN1抑制剂与曲妥珠单抗、他莫昔芬等药物联合治疗提供了实验基础，对未来临床疗效预测及新的治疗药物研发具有重要意义。