中国汉族遗传性出血性毛细血管扩张症合并肺动脉高压临床表型和分子遗传学研究

Hereditary hemorrhagic telangiectasia(HHT) is a kind of autosomal dominant inherited disease. ALK-1 and Endoglin are the two main genes associated with HHT. Mutations in ALK-1 gene lead to HHT type 2 (HHT2), whereas mutations in Endoglin are responsible for HHT type 1 (HHT1). Genetic studies have significantly increased our understanding of the molecular basis of heritable pulmonary arterial hypertension associated with hereditary hemorrhagic telangiectasia, demonstrating that the disease frequently results from mutations of receptor members of the transforming growth factor (TGF)-β superfamily. Mutations of Endoglin, ACVRL-1 and BMPR2 underlie heritable pulmonary arterial hypertension associated with hereditary hemorrhagic telangiectasia. In the present study, clinical and hemodynamic characteristics and DNA sequence analysis of pulmonary hypertension patients associated with hereditary hemorrhagic telangiectasia will be taken. Ten mutations have been identified, including six new ones. Cellular localization will be investigated by heterologous overexpression of mutant constructs. The impact of a novel sequence variant will be assessed through comparative analysis. Our data will expand the knowledge of mutations in patients with pulmonary arterial hypertension associated with hereditary hemorrhagic telangiectasia.

遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)是一种常染色体显性遗传病。根据致病基因的不同，分为Endoglin基因相关的1型和ALK-1基因相关的2型。HHT合并肺动脉高压（PAH）患者临床症状严重，预后差，其分子遗传学基础与TGF-β信号超家族受体成员基因突变有关，包括Endoglin、ALK-1和BMPR2基因突变。本课题组已发现HHT合并PAH家系的10个基因突变(其中6个为新发现的基因突变)，我们将在此基础上扩大样本量，通过测序技术分析中国汉族HHT合并PAH先证者及其家系成员Endoglin、ALK-1和BMPR2基因，以发现新的基因突变；将其与PAH、HHT单发病例基因突变比较，通过基因敲除小鼠等基因功能分析，以期阐明基因产物在HHT合并PAH发生中的作用，扩展人类HHT合并PAH基因突变数据库，以预防上述遗传性疾病的发生。

背景.活化素受体样激酶-1（ACVRL-1）或内皮糖蛋白（ENG）基因突变几乎发生于所有家族性遗传性毛细血管扩张症（HHT）合并肺高血压（PH）的患者中。但是对于中国人群目前尚无研究。.方法.本试验研究中国人群中HHT相关肺高压患者的临床及分子遗传学特征，通过分析14例先证者及其亲属的基因型及表型，探求ACVRL-1、骨形成蛋白受体2（BMPR2）和ENG基因的突变情况。.结果.入选患者基因总体突变率为71.4%，分别包括8例ACVRL-1突变，2例ENG突变，及6例无突变患者。此外，共发现6例患者存在动静脉分流，其中4名患者为肺动静脉分流，其余2名患者为肝动静脉分流。在具有动静脉分流的患者中有5名具有基因突变。大部分患者接受肺高血压靶向药物的治疗（药物包括：波生坦、西地那非、伐地那非和/或吸入性前列环素类药物）。.结论.本研究证实了中国汉族HHT相关肺高压患者的临床表型及分子遗传学特征，并发现ACVRL-1及ENG基因突变普遍存在于中国人群中。本研究说明该类患者临床管理的意义并提供其药物治疗的部分经验。