磁共振多维度弥散成像在表征前列腺癌微结构中的作用及生物学基础研究

Overdiagnosis and overtreatment of prostate cancer resulted from screening have recently drawn public attention. Precise diagnosis is crucial for the selection of appropriate clinical therapeutic strategy. Tumor microstructure abnormality is a fundamental characteristic for tumor growth, invasion and metastasis. However, as a noninvasive tool, MR imaging is limited in characterization of tumor microstructure. Diffusion-weighted imaging (DWI) is currently the only imaging method to detect water molecule motion in vivo. Therefore, based on previous DWI clinical value and mathematical modelling studies, this study aims to construct a new multidimensional DWI model to quantify the whole-tumor microstructure in depth. We will develop the model from aspects of microcirculation, intracellular space, extracellular- extravascular space and structure heterogeneity to evaluate the tumor cell state and microenvironment of prostate cancer, reveal the underlying biological mechanism by comparing with histopathological results, and further build a highly representative model using the characteristic parameters to accurately predict the prostate cancer aggressiveness. The success of this study may bridge radiologic data with cellular and molecular characteristics of tumor microstructure in prostate cancer, and offer a novel alternative method in diagnosing prostate cancer in a noninvasive, accurate and quantitative way, which is of significant importance for clinical intervention.

近年来前列腺癌筛查的普及带来过度诊断/治疗的问题引起广泛关注，精确诊断对于临床选取个性化治疗策略有十分重要的意义。肿瘤微结构异常是肿瘤生长、侵袭及转移的重要生物学特征，但是MR作为无创的评价手段对揭示前列腺癌微结构进而准确诊断有一定局限性。弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）是目前唯一能在活体检测水分子运动的成像技术，本项目组在前期研究DWI临床价值及数学建模基础上，拟建立多维度弥散成像的数学模型对整个肿瘤微结构进行深度解析，从微血管、细胞内、细胞外间质内及弥散结构异质性等多角度评价前列腺癌的细胞状态及微环境，并与组织病理学资料对照揭示其潜在的生物学机制，进一步挖掘高代表性的特征参数模型精准预测前列腺癌侵袭性。此研究将在前列腺癌微结构的病理和影像之间搭建起桥梁，有助于为前列腺癌的无创、准确、定量诊断开辟一条新的途径，对前列腺的临床干预具有深远的意义。

本研究以高分辨率DWI图像为基础，建立多维度弥散成像数学模型，从不同b值解析出对应不同微观组织特征的多个参数，并通过离体肿瘤组织分析加以验证，最终研究该模型对前列腺癌侵袭性评价的价值。在成像和图像处理方法学上，研究优化了ZOOM DWI成像参数，兼顾图像分辨率和扫描时间；针对DWI特有的Rician噪声，优化了非局部均值滤波算法进行平滑，信噪比显著提升的情况下最大程度保留解剖细节；设计和完善了多维度弥散模型的软件平台，标准化图像处理流程，对于多参数非线性拟合，采用Levenberg-Marquardt最优化算法结合分部拟合算法降低参数估计的不稳定性；通过多b值DWI不同组合的对比研究，得到适合前列腺多维度弥散模型的最佳b值组合（0, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 1500 s/mm2），精度和稳定性较好，同时扫描时间也控制在合理范围内；对于肿瘤边界的准确勾勒，研究发现计算弥散加权成像cDWI显示前列腺解剖结构良好、图像质量高同时对比度高，用于感兴趣区域的选择。在模型验证和临床应用上，由两位不同年资医师分别得到多维度弥散参数，通过组内相关系数ICC研究各参数的观察者间一致性，ICC均在0.73以上，提示观察者间一致性良好或极好；研究发现K值对不同前列腺癌Ki-67高、低表达分组间具有统计学差异（P=0.012），表明K值所表征的微结构复杂性与肿瘤增殖相关；Dfast值对不同前列腺癌CD31高、低表达分组间具有统计学差异（P=0.022），验证了Dfast值和肿瘤微循环灌注之间的关联；不同Gleason评分前列腺癌的各多维度弥散模型参数具有统计学差异（P<0.05），随着Gleason评分升高（6、7、≥8），ADC、Dkurt、Dslow、ffast值依次降低，K值依次升高。Spearman相关分析结果显示，ADC、Dkurt、Dslow、ffast值与Gleason评分呈现显著负相关，而K值与Gleason评分呈现显著正相关，ffast值的相关性最高（r=-0.78，P<0.001），其次是Dslow值（r=-0.77，P<0.001）和K值（r=0.76，P<0.001），这意味着前列腺恶性程度越高，弥散受限程度越高，快弥散所占比例越低，而微环境复杂度越高。多维度弥散成像可以准确评估前列腺癌，为前列腺癌无创影像学诊断提供了一种新的方法。