甲基苯丙胺和氯胺酮渴求的神经环路：神经影像学和表观遗传学研究

Addiction is a complex chronic brain disease with high relapse. The therapeutic challenge for addicts is preventing relapse while drug driving craving is the most important trigger for relapse. Thus, understanding mechanisms of craving will be the key point to help us in finding more effective treatment methods. Evidence from previous studies and our pilot study suggests that different drugs related craving shared the same neural circuits—may associated with certain brain regions, and gene expression and "addiction phenotypes" may have impact on those regions’ brain structure, function and neural network. In order to understand neural circuits of drug craving, we will recruit four groups of subjects: ketamine (“k powder”) users, methamphetamine (“ice”) users, ketamine + methamphetamine users and none users with 60 subjects in each group (total subjects will be 240) to see how brain react to different drugs induced craving during abstinence, to analyze the changes of brain function,structure, and methylation levels in drug users compared with none users, and how craving influence this changes, to understand the association between brain structure, function and methylation levels by Neurogenetics methods. This study may provide critical evidence in neurobiological mechanisms of craving.

成瘾是一种复杂的慢性、复发性脑病，其治疗难点是防复吸，复吸最重要的原因是对成瘾物质的渴求。渴求机制的突破将是获得有效治疗的关键。根据既往研究和我们的预实验推测：不同的成瘾物质诱导渴求存在共同的神经环路，渴求发生的机制可能与某些特定脑区有关，且基因表达及“成瘾表型”可能影响这些脑区的结构、功能及某些神经网络连接。本研究尝试对氯胺酮（“K粉”）和甲基苯丙胺（“冰毒”）渴求的神经环路进行系统的神经影像学和表观遗传学研究，拟收集 “冰毒”、 “K粉”、“冰毒”+“K粉”依赖者及对照者（每组60例，共240例），观察戒断状态下，两物质都成瘾者与单独“冰毒”或“K粉”成瘾者在受到“冰毒”、“K粉”相关渴求刺激时的脑功能反应；分析成瘾和对照者的脑功能和结构、甲基化水平差异，及渴求对其影响；通过影像遗传学方法分析渴求相关的脑结构、功能改变与甲基化状态的关联。研究结果有望为渴求的神经生物学机制突破提供依据。

研究背景：预防复吸是物质成瘾的治疗难点，渴求在复吸中占据重要地位，已被重新纳入DSM-5，渴求机制的突破将是获得有效治疗的关键。根据既往研究和我们的预实验推测：不同的成瘾物质诱导渴求存在共同的神经环路，渴求发生的机制可能与某些特定脑区有关。.研究内容：本研究共入组了641例受试者；557例受试者完成了临床资料收集，包括314例吸毒者（包括“冰毒”/ 甲基苯丙胺、 “K粉”/ 氯胺酮、“冰毒”+“K粉”依赖者）和243例正常对照；325例完成了磁共振扫描，包括脑结构和脑功能扫描；269例完成了渴求相关的任务态功能磁共振（fMRI）。我们分析了成瘾物质渴求的神经影像学特征；并进行了影像遗传学分析，以了解渴求的神经生物学机制。 .研究结果：1）对129名受试者（40名氯胺酮吸烟者、45名非氯胺酮吸烟者和44名健康对照）在观看与氯胺酮使用、吸烟以及性有关的影片时进行了fMRI。我们发现：与吸烟和性相关刺激相比，氯胺酮使用相关刺激的脑区激活更强、更广泛；2）对269名受试者进行两种“毒品”（K粉和冰毒）的刺激分析发现，K粉成瘾者在观看K粉相关刺激时，脑区激活主要为腹侧被盖区、伏隔核、杏仁核、海马、丘脑、腹侧苍白球和前额叶皮质的奖赏环路，而在冰毒相关刺激时，脑区激活主要为额叶皮质、前扣带回、顶叶皮质和枕叶皮质的视觉空间注意和计划环路；这提示当K粉成瘾者暴露于与K粉相关的刺激时，奖赏环路可能削弱了与吸毒者(氯胺酮药物与氯胺酮使用者)相对应的药物渴求的神经机制，即K粉成瘾者的K粉渴求反应主要取决于奖赏预期。冰毒成瘾者无论是在冰毒还是K粉使用的相关线索刺激时，其诱导激活都主要涉及视觉空间注意和计划环路，提示冰毒成瘾者可能更关注细节视觉线索。 .科学意义：本研究突破以往成瘾患者行为表型的研究思路，以脑影像学发现的异常脑结构和脑功能为表型，对成瘾物质渴求的神经影像学进行研究，为阐明物质渴求的神经生物机制提供科学依据。