人工稀土纳米材料对骨髓基质细胞成骨分化和成脂分化的调控及分子机制

Now the manufactured rare earth nanomaterials have been widely used in many fields. They will be inevitable to directly enter the body in the process of production and use or indirectly enter the body by the environment and food chains. The experimental results indicated that rare earth nanomaterials could be primarily enriched in bone and difficult to be ejected when they entered the body. It needs to be answered if and how rare earth nanomaterials intervene in bone metabolism and further affect bone structure and function. Until now, the effects of rare earth nanomaterials on bone metabolism were not reported. In this project, based on physicochemical properties and dispersion in cell culture medium, the regulation and molecular mechanism of the commonly used six kinds of rare earth nanomaterials（CeO2、La2O3、Gd2O3、Eu2O3、Er2O3 and NaYF4）on the osteogenic and adipogenic differentiation of mouse primary bone marrow stromal cells were sysmaticly studied in order to elucidate their biological safety by multidisciplinary cross-cutting integration method. The results are of great significance for elucidating the molecular mechanism of manufactured rare earth nanomaterials intervening in bone metabolism and providing basic data for the construction of the safety evaluation methods and standards of rare earth nanomaterials in the future.

随着人工稀土纳米材料的广泛应用，它将不可避免的在生产和使用过程中直接进入人体，或通过环境、食物链进入人体。现有的研究结果表明，稀土纳米材料进入体内后在骨中有一定的蓄积，而且排出较难。那么，"稀土纳米材料进入体内后是否以及如何干预骨代谢功能，进而影响骨的结构和功能" 成为迫切需要解决的重大基础性问题。但迄今为止，有关这方面的研究工作尚未见报道。基于此，本项目围绕稀土纳米材料生物安全性这一前沿重大科学问题，以常用的六种稀土纳米材料（氧化铈、氧化镧、氧化钆、氧化铕、氧化铒和NaYF4）作为切入点，采用多学科交叉的研究方法，在对其理化性质及在细胞培养介质中分散性研究的基础之上，系统研究它们对原代培养的小鼠骨髓基质细胞成骨分化和成脂分化的调控及分子机制，其研究成果将阐明稀土纳米材料干预骨代谢的分子机制，为今后构建稀土纳米材料安全性评价方法和标准提供基础性研究数据，无疑具有重要意义。

随着人工稀土纳米材料的广泛应用，它将不可避免的在生产和使用过程中直接进入人体，或通过环境、食物链进入人体。现有的研究结果表明，稀土纳米材料进入体内后在骨中有一定的蓄积，而且排出较难。那么，“稀土纳米材料进入体内后是否以及如何干预骨代谢功能，进而影响骨的结构和功能” 成为迫切需要解决的重大基础性问题。. 基于此，本项目以原代培养的小鼠骨髓基质细胞（BMSCs）为模型，在对金属富勒醇纳米颗粒、纳米氧化铈颗粒、NaYF4:Eu3+纳米颗粒、Gd2O3:Eu3+纳米管和氧化钇纳米球等多种稀土纳米材料理化性质表征的基础上，在细胞和分子水平上系统研究了它们对BMSCs成骨分化和成脂分化的调控及分子机制，具体研究内容如下：.1. 金属富勒醇通过BMP信号通路促进BMSCs向成骨分化，在动物水平上，显著提高骨质疏松模型鼠的骨密度，缓解骨质疏松症状。.2. La通过促进BMSCs BMP信号通路中的关键蛋白Smad1/5/8的磷酸化水平，与Smad4蛋白结合形成复合物进而激活该通路，从而促进BMSCs成骨分化基因的表达，诱导BMSCs向成骨分化。Tb通过激活TGF-β/BMP 通路、抑制PPARγ 信号通路促进BMSCs成骨分化、抑制成脂分化。.3. 25和50 nm纳米氧化铈颗粒对BMSCs成脂分化和成骨分化的影响较复杂，影响因素与作用时间和剂量有密切关系。.4. Gd2O3:Eu3+纳米管和NaYF4:Eu3+纳米颗粒都可以诱导BMSCs坏死，其机制也是类似的，一方面可以损伤BMSCs溶酶体，使溶酶体的通透性增加，进而促使组织蛋白酶B释放；另一方面，也导致细胞内ROS过量产生，进一步损伤DNA和线粒体的功能，最终诱导BMSCs坏死。.5. 氧化钇纳米球通过溶酶体和线粒体依赖的方式引起BMSCs的凋亡；尾静脉注射氧化钇纳米球可能引起骨质疏松症。.6. Gd2O3:Eu3+纳米管通过激活BMP信号通路促进MC3T3-E1细胞分化、矿化和成骨分化相关基因的表达；口服Gd2O3:Eu3+纳米管未引起肝、肾、脾、肺、血液和心肌的毒性，但可以促进小鼠骨代谢。. 本项目的研究成果对阐明人工稀土纳米材料干预骨代谢的分子机制，为今后构建稀土纳米材料安全性评价方法和标准提供基础性研究数据，无疑具有重要意义。