基于pH响应、可降解介孔二氧化硅/磷灰石复合纳米颗粒的制备及其在抗肿瘤方面的应用

Mesoporous silica nanoparticles (MSNs) as drug carriers have been widely used in drug delivery systems due to its unique physicochemical characteristics. However, the existing research results show that the degradation of MSNs is very difficult in the physiological environment. MSNs could accumulate in the body and produce some negative effects, which has become a serious obstacle for clinical application of MSNs. Therefore, it is of great significance and highly desirable to improve the biodegradation properties of MSNs in biomedical field. In this project, we firstly synthesize the pH-sensitive and biodegradable mesoporous silica/apatite composite nanoparticles by introducing the apatite into the MSNs skeleton structures. Then, based on the research of the physical and chemical properties, degradation mechanism in vivo and vitro, and biocompatibility of the composite nanoparticles, we take doxorubicin as a drug model to study the drug loading and release properties of composite nanoparticles, the proliferation effect of drug loaded composite nanoparticles on tumor cell, and intracellular location and release in tumor cells. Finally, we establish an animal model of human breast cancer cell lines, and study the antitumor effect of nano drug delivery systems, and further evaluate the toxicity of nano drug delivery systems in vivo by blood biochemical parameters, blood-element test and histopathology. These results are of great significanc for providing significant basic data of MSNs drug delivery systems in clinical application.

介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)因具有独特的理化特性，已广泛用于药物控释系统的研究。然而，现有的结果表明，MSNs在生理环境中不可降解，在体内蓄积并产生一定的负面影响,这成为MSNs向临床应用转化的重要障碍。因此,如何提高MSNs的可降解性能成为迫切需要解决的重要科学问题。基于此,本课题以MSNs为基体，将磷灰石引入MSNs的骨架结构中，合成pH响应、可降解的介孔二氧化硅/磷灰石复合纳米颗粒，在研究其理化性质、体内外降解行为及生物相容性的基础上，以阿霉素作为药物模型，研究复合纳米颗粒的载药和释药性能、载药复合纳米颗粒对肿瘤细胞增殖的影响及在肿瘤细胞内的定位和释放，最后，建立人乳腺癌细胞动物模型，研究纳米药物输送体系的抑瘤效应；通过血液生化指标、血象检测和组织病理学检查，进一步评价纳米药物输送体系的体内毒性。该研究结果为MSNs载药系统走向临床应用提供了重要的研究数据，无疑具有重要的意义。

介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）已广泛用于药物控释系统中。然而，现有的结果表明，MSNs在生理环境中不可降解，在体内蓄积并产生一定的负面影响,这成为MSNs向临床应用转化的重要障碍。因此, 如何提高MSNs的降解性能成为迫切需要解决的重要科学问题。.基于此, 本项目围绕“如何提高MSNs的降解性能以及在药物控释系统中的应用”开展了系列研究工作，具体研究内容如下：.1.合成了介孔二氧化硅/磷灰石复合纳米颗粒(MSNs/HAP)，该复合纳米颗粒具有生物可降解性，载药量高，生物相容性好的特点；在细胞和动物水平上，该载药输送体系具有优异的抗肿瘤效应，且副作用小。.2.合成了粒径约100 nm、具有缺陷发光性质的MSNs （DLMSNs）。DLMSNs不仅具有pH响应的释药行为，且随着DOX逐渐释放，DLMSNs的荧光强度逐渐增强；另外，这一载药体系对HeLa、MCF-7和A549三种肿瘤细胞均表现出明显的细胞毒性。.3.合成了粒径为40nm的MSNs， 表面修饰唑来膦酸(ZOL)后负载抗肿瘤药DOX，构建了一种可以靶向骨的可控释药体系MSNs-ZOL@DOX。该体系对肺癌的骨转移有明显的治疗作用。.4.采用晶种法合成金纳米棒（Au），以CTAB作为模板剂，合成MSNs包覆Au 的核壳结构（Au@MSNs），通过表面ZOL修饰得到Au@MSNs-ZOL复合纳米载药体系。该体系具有显著的骨靶向性，可以促进成骨细胞分化、抑制破骨细胞分化；与光热联合治疗，在体外具有明显的肿瘤细胞杀伤及抑制其侵袭和转移的能力。进一步通过乳腺癌骨转移的动物模型证实，该纳米载药体系与光热联合治疗可显著抑制肿瘤的形成、减少疼痛、并改善骨质的破坏。.5.合成了具有缺陷发光特性的球形MSNs，通过阿伦磷酸钠修饰及钆偶联，使纳米载体具有了较强的骨靶向能力及T1和T2双模式磁共振成像性能。该复合纳米颗粒负载地塞米松后，能够明显增强BMSCs的碱性磷酸酶活性，促进矿化结节的生成。.该研究结果为MSNs载药系统走向临床应用提供了重要的研究数据，无疑具有重要的意义。