胃癌相关H.pylori PPIase的生物学效应及其机制研究

通过构建胃癌相关H.pylori差异基因文库，我们前期研究发现，肽酰脯氨酰顺反式异构酶基因（PPIase）在胃癌患者来源菌株中为高拷贝基因，体外具有明显致氧化损伤作用。在此基础上，本研究拟利用PPIase表达载体、PPIase-基因突变株及感染H.pylori PPIase+/-菌株的不同胃疾病患者标本，系统研究PPIase对正常胃上皮细胞及胃癌细胞氧化损伤、增殖、转化、迁移等生物学效应的影响及其相关效应机制，探讨PPIase在胃疾病发生发展中的作用。期望通过本研究确定PPIase与宿主细胞相互作用的生物学特征，明确其是否为一个新的与胃癌发生有关的毒力因子，为阐明H.pylori相关的胃肠道疾病的致病机制及开展有针对性的预防提供实验基础及理论依据。

通过构建胃癌相关H.pylori 差异基因文库，我们前期研究发现，肽酰脯氨酰顺反式异构酶基因（HpSlyD）在胃癌患者来源菌株中为高拷贝基因。在此基础上，本研究利用HpSlyD表达载体、HpSlyD-基因突变株及不同胃疾病患者胃镜活检胃粘膜标本，系统研究HpSlyD对胃癌细胞增殖、转化、迁移等生物学效应的影响及其相关效应机制，探讨HpSlyD在胃疾病发生发展中的作用。研究结果表明，HpSlyD 是一种可以被分泌到培养上清中的细菌蛋白，在体外HpSlyD具有介导细胞增殖、转化、抑制凋亡的生物学效应，其重要的分子机制可能为：一方面HpSlyD激活TLR4-ERK/P38-NFκB信号通路，在细胞外发挥生物学效应；另一方面HpSlyD能够使EGFR受体1086位点磷酸化进而激活ERK通路并在Ezrin，TCTP，14-3-3等蛋白的共同参与在细胞内发挥生物学效应。利用组织学标本研究表明，HpSlyD在胃癌患者来源及萎缩性胃炎患者标本中的表达水平高于浅表性胃炎患者。本项目研究有利于我们全面认识HpSlyD的致病性及其分子机制，对认定其为新的H.pylori毒力因子具有重要意义，并为进一步开展H.pylori 相关性胃癌的针对性预防及治疗提供重要的理论依据。