含铱配合物的肿瘤缺氧敏感的近红外高分子探针

Hypoxia is a feature of most solid tumors, and associates with treatment outcome and prognosis. However, hypoxia imaging in clinic remains great challenges. Here the cancer hypoxia-sensitive and near infrared emitting polymer probes containing Ir(III) complex moiety are proposed to image cancer hypoxia in vivo by taking advantage of oxygen sensitive phosphorescence quench of Ir(III) complexes. In contrast of lipophilicity, visible emitting and rapid clearance of small molecular Ir(III) complexes, the designed polymer probes are near infrared emitting, water-soluble, biocompatible and long circulating after the ligands are chemically modified with large conjugated structures and water-soluble poly(N-vinylpyrrolidone). We will evaluate the hypoxia imaging performance of the probes in cells and tumor-bearing mice, and correlate the probe structures with hypoxia imaging in vivo. It is expected to establish the relationship between tumor hypoxia and prognosis or drug-resistance. By this project, we hope to provide the sensitive and robust probes for cancer diagnosis.

缺氧是大多数实体肿瘤的标志之一，和肿瘤的治疗与预后直接相关，而临床缺乏直接的缺氧造影。本项目利用铱配合物的磷光发射对氧敏感的特点，提出发展含铱配合物的肿瘤缺氧敏感的近红外高分子探针，对肿瘤的缺氧进行活体成像检测。针对小分子铱配合物的非水溶，可见光发射，血循环时间短的问题，通过对铱配合物主配体的结构调控和对辅配体的聚乙烯基吡咯烷酮化，使探针具有近红外发射，水溶性与生物相容性好，肿瘤缺氧敏感性高，血液循环时间长，肿瘤富集程度高，体内分布合理的特点。进一步地通过在配体中引入其他肿瘤环境敏感的基团构建多功能高分子探针。在细胞和动物二个层面上深入考察这些探针分子对缺氧的敏感响应，对肿瘤（包括植入和转移瘤）的诊断效果，探索探针对肿瘤化疗效果的跟踪，揭示探针结构与缺氧响应的规律，关联缺氧与肿瘤预后及耐药的关系，为肿瘤的诊断（包括早期诊断）提供可靠的探针和方法。

乏氧是绝大多数实体肿瘤都具有的标志性病理特点，肿瘤的乏氧程度与预后及对化疗和放疗的耐药直接相关。但乏氧探针的研究仅仅停留在细胞层面，缺乏其在活体层面的研究及在肿瘤早期检测中的应用研究。针对这些问题，本项目在执行期间，基于铱配合物和生物相容性高分子材料，创制了铱配合物-聚乙烯吡咯烷酮大分子乏氧光学探针，研究发现该大分子探针不但具有近红外发射和高度氧敏感性，还具有良好的水溶性和生物相容性，可以在细胞和活体二个层面上对肿瘤乏氧微环境进行高敏感的专一性响应，高灵敏度地检测原发位的实体肿瘤。该光学探针还可以在癌细胞形成实体肿瘤前，实时地观测其活的癌细胞的增值情况。在此基础上，通过纳米组装的方法，进一步制备了乏氧敏感的纳米光学探针，可以跟踪和诊断肿瘤的肺转移和淋巴结转移。我们在前面工作的基础上，设计了一种对其具有两级响应的探针。所设计的探针对肿瘤代谢所导致的酸化和乏氧表现出连续响应的特征，可较好地实现与肿瘤代谢相关的肿瘤微环境信号的两级放大。.2015年以来，共发表SCI收录论文24篇，包括1篇Nat. Biomed. Eng., 1篇Nat. Communs, 1篇Angew. Chem. Int. Ed.。获授权专利2件。2016年获教育部自然科学一等奖。受邀分别为Wiley公司的《Bioinspired and Biomimetic Polymer Systems for Drug and Gene Delivery》，《Biomedical Nanomaterials》，RSC公司的《Quenched-Phosphorescence Detection of Molecular Oxygen》和科学出版社的《大分子自组装新编》一书撰写章节。