TGF-β1基因单核苷酸多态性在心房颤动发生和预后中的作用

Atrial fibrillation (AF) is the most common arrhythmia encountered in clinical practice. The incidence is increasing these years. It can induce and aggravate heart failure and increase the risk of thromboembolism. Thus, it has been one of the most important threatens to public health. The key pathological substrate of AF is atrial interstitial fibrosis, in which transforming growth factor-beta 1 (TGF-β1) plays a vital role. However, because the precise regulatory mechanisms remain largely unknown, its clinical utilization as one of "Upstream treatments" is limited. In this study, it was designed to investigate the association between single nucleotide polymorphisms of TGF-β1 gene and development and prognosis of non-valvular AF in a large hospital-based case-control population. Furthermore, the potential functional effects of these polymorphisms will be verified both in vivo and vitro. Therefore, the results will strengthen the theoretical foundation and provide new therapeutic targets by regulating TGF-β1 for AF "Upstream treatments". In addition, screening clinical markers including TGF-β1 gene polymorphisms which can preoperatively predict the prognosis of AF patients after ablation will enrich the indications for AF ablation, and provide the evidence for selecting relevant adjunctive therapies after AF ablation.

心房颤动是临床上最常见的心律失常，发病率逐年增加。它可诱发和加重心力衰竭，增加血栓栓塞的发生率，已成为威胁公众健康的重要致死、致残因素。房颤最重要的病理基础就是心房间质纤维化，而TGF-β1在其中起着重要作用。但由于其准确的调节机制尚不清，因而限制了其作为"上游治疗"在临床中的应用。本课题紧密结合临床，应用分子流行病学技术探讨TGF-β1基因多态性在非瓣膜病房颤的发生和消融后复发中的作用，并进一步在离体与在体功能学水平揭示其中精确的作用机制。为基于调节TGF-β1的房颤"上游治疗"奠定一定的理论基础和提供有效的干预靶点。此外，通过筛选包括TGF-β1基因多态性在内的临床指标用于术前判断行消融治疗患者的预后，从而进一步充实射频消融术的适应症，并为消融治疗术后其他相关辅助干预提供询证医学依据。

心房颤动是临床上最常见的心律失常，发病率逐年增加。它可诱发和加重心力衰竭，增加血栓栓塞的发生率，已成为威胁公众健康的重要致死、致残因素。房颤最重要的病理基础就是心房间质纤维化，而TGF-β1 在其中起着重要调节作用。本课题应用分子流行病学技术探讨TGF-β1 基因多态性在非瓣膜病房颤的发生和消融后复发中的作用。我们发现，携带TGF-β1基因C-509T位点TT等位基因的人群是携带CC等位基因人群患特发性房颤风险的3.72倍（95%CI：2.83-4.88），携带CT/TT等位基因的人群是携带CC等位基因人群患房颤风险的2.15倍（95%CI：1.71-2.70），离体研究发现携带TT等位基因TGF-β1片段可较携带CC等位基因片段显著提高TGF-β1表达水平，人左心耳组织水平研究发现携带CC、CT和TT等位基因的左心耳组织内TGF-β1 mRNA和蛋白的表达显著性递增，左心耳内纤维化程度也呈显著性递增，且TGF-β1蛋白表达水平和纤维化程度呈正相关。此外，我们对完成随访的610例行房颤射频消融术的特发性房颤患者相关资料行生存回归分析发现，术前持续性房颤、术前较大的左房内径和携带TGF-β1基因C-509T位点CT/TT等位基因是远期房颤复发的独立危险因素。除此之外，我们对TGF-β1及上游通路的多个蛋白的血清学水平进行了检测，发现只有血清护骨素（OPG）和可溶性核因子kB受体活化因子配体（sRANKL）能够独立预测房颤转复后近期的复发和预测孤立性房颤消融术后房颤的中远期复发。因此，本系列研究进一步深入探讨了TGF-β1在房颤发病中的调节作用机理，为最具前景的靶向生物治疗提供了理论依据。另外，本研究也充实了房颤射频消融术的适应症，为术前病例的筛选和消融治疗术后其他相关辅助干预提供询证医学依据。