TRIT1、MYCL1、MFSD2A表达及其单核苷酸多态性与胃癌发生发展及预后的关系

TRIT1、MYCL1、MFSD2A是位于1p34.2上的相邻基因，前期研究工作和文献报道表明这三个基因中均存在着影响肿瘤发生发展的单核苷酸多态性位点（SNPs），提示它们可能是肿瘤候选易感基因。本项目首先收集福建汉族人群胃癌癌旁正常组织和健康对照者外周静脉血各1500例，并抽提基因组DNA,选择这三个基因中的20个SNPs，采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）技术对所有DNA样品进行基因分型；其次，本项目另收集200例新鲜胃癌和相应癌旁正常组织，通过real-time PCR和组织芯片、免疫组化技术，检测MYCL1、TRIT1、MFSD2A基因的表达水平。结合临床病理资料和随访资料，分析这三个基因的SNPs和表达与胃癌发生发展及预后的关系，以期发现用于指导胃癌预防、诊断、治疗和预后判断的分子标志物，为胃癌新防治方案的设计和选择提供理论基础和实验依据。

本研究基本完成了申请书中的研究内容。第一部分：完成了TRIT1、MYCL1和MFSD2A单核苷酸多态性与胃癌发生发展及预后的关系。系统检测了包含这三个相邻基因的染色体上的19个SNPs位点的基因型，发现MFSD2A基因上的rs4233508 CC基因型与年轻人胃癌及中高分化肠型胃癌的发生风险相关（adjusted OR分别为1.74和1.50）；发现TRIT1 rs11581557 TG基因型与淋巴结转移相关（TG vs TT/GG, adjusted OR为1.64）。MFSD2A rs12083239 GC 基因型 与 Lauren’s 分类相关（GC versus GG, adjusted OR, 1.69; GC versus GG/CC, adjusted OR, 1.74) ，TRIT1 rs2172362 或 rs230310 纯合型也与胃癌发生部位相关(rs2172362: CC versus CT, adjusted OR, 1.71; CC/TT versus CT, adjusted OR, 1.62; rs230310: CC versus CT, adjusted OR, 1.75; CC/TT versus CT, adjusted OR, 1.67) . TRIT1的一个单体型 CCGT，与胃癌的淋巴结转移和胃癌发生部位相关(CCGT versus TTTT, adjusted OR, 1.91 和 1.55). 本研究是首次在国内外发现这三个相邻基因的SNPs和单体型与胃癌的发生风险及进展相关，为患者的高危人群筛查、辅助早期诊断和评估预后提供了重要的线索，也丰富了我国胃癌分子遗传学资料。第二部分：完成了TRIT1、MYCL1和MFSD2A的表达与胃癌发生发展和预后的关系。发现MYCL1在胃癌组织中较癌旁组织中的蛋白表达增高 (62.5% vs 46.0%, P=0.002), Mycl1在癌组织中的表达与病人的年龄、肿瘤分化和TNM分期相关(P分别为0.007, 0.003, 0.002, respectively). Mycl1 表达阳性组较表达阴性组预后差(P＜0.001). 多因素分析显示Mycl1表达是胃癌的一个独立预后因素。首次表明MYCL1可能可以作为潜在的治疗靶标。