基于肠道菌群-内源性大麻素系统途径探讨小檗碱抗动脉粥样硬化作用的机制

Atherosclerosis (AS) is the pathologic condition of coronary heart disease (CHD) which is a chronic inflammatory disease. Anti-inflammatory may become a new strategy for the treatment of AS. We found that berberine (BBR) promote growth of the gut Akkermansia spp. and attenuate high-fat diet induced AS. However, the specific mechanism is not yet clear. It has been reported that Akkermansia spp. increase the level of intestinal endocannabinoid which is known to be associated with AS. Thus, we hypothesize that BBR improves high-fat diet induced AS through increasing the abundance of gut Akkermansia spp. which regulates endogenous cannabinoid systems. In this study, we will investigate the relationship between BBR, Akkermansia spp. and AS. We will focus on the mechanism of how Akkermansia spp. modulates endogenous cannabinoid systems and results in metabolic inflammation improvement and anti-atherosclerotic effects. We hope, this study will help to understand the axis of gut-cardiovascular system and provide a new target for the prevention and treatment of CHD.

以动脉粥样硬化为病理基础的冠心病是一种系统性慢性炎症性疾病，炎症通路可能成为治疗动脉粥样硬化的新策略。我们前期研究发现，小檗碱可增加肠道环境微生物中Akkermansia spp.的丰度，减轻高脂饮食诱导的代谢性内毒素血症，减轻动脉粥样硬化。但具体机制尚不明确，有报道Akkermansia spp.可增加肠道内源性大麻素水平，而已知后者与动脉粥样硬化有关。因此，我们假设小檗碱增加肠道Akkermansia spp.的丰度，后者通过调控内源性大麻素系统，产生抗动脉粥样硬化的作用。本课题拟以高脂饮食诱导Apoe−/−小鼠致动脉粥样硬化为模型，研究小檗碱、Akkermansia spp.与动脉粥样硬化的关系，明确Akkermansia spp.通过调控内源性大麻素系统，改善代谢性炎症及抗动脉粥样硬化的作用机制。本课题将探索肠-心血管轴通路，为通过调控宿主肠道内单一菌种治疗冠心病提供新的理论依据。

以动脉粥样硬化为病理基础的冠心病是一种系统性慢性炎症性疾病，炎症通路可能成为治疗动脉粥样硬化的新策略。前期研究发现，小檗碱可增加肠道环境微生物中Akkermansia spp.的丰度，减轻高脂饮食诱导的代谢性内毒素血症，减轻动脉粥样硬化。但具体机制尚不明确，有报道Akkermansia spp.可增加肠道内源性大麻素水平，而已知后者与动脉粥样硬化有关。本课题主要以高脂饮食诱导Apoe−/−小鼠致动脉粥样硬化为模型，研究小檗碱、Akkermansia spp.与动脉粥样硬化的关系，明确Akkermansia spp.通过调控内源性大麻素系统，改善肠道屏障功能及代谢性炎症，从而起到抗动脉粥样硬化。通过对Apoe−/−小鼠的不同干预：分别给予正常饮食/高脂饮食，和/或Akkermansia spp.处理。为了研究内源性大麻素在Akkermansia spp.介导的抗动脉粥样硬化中的作用，评价Akkermansia spp.处理后，内源性大麻素系统的变化，采用高压液相检测肠道内源性大麻素含量，同时组织学分析，检测肠道GLP-2r表达以及检测肠道和主动脉的CB2表达，评价内源性大麻素发挥作用的机制。为评估内源性大麻素发挥抗动脉粥样硬化作用，采用外源性大麻素（THC）、CB2选择性拮抗剂（SR144528）和CB2选择性激动剂（JWH-133）来进一步验证。研究结果验证了Akkermansia spp.的抗动脉粥样硬化作用，结合前期研究结果，证实了小檗碱通过增加宿主肠道菌群中的Akkermansia muciniphila的丰度发挥抗动脉粥样硬化作用，改善肠道肠道屏障功能，减轻高脂饮食诱导的代谢性内毒素血症。此外，Akkermansia muciniphila的干预，不仅可以减轻高脂饮食诱导的动脉粥样硬化斑块的形成，同时也能增加斑块的稳定性。同时进一步证实了Akkermansia spp一方面通过改善肠道屏障功能，减轻肠源性内毒素血症；另一方面通过增加内源性大麻素水平，介导肠巨噬细胞和血管斑块内巨噬细胞上CB2受体通路，调节炎症反应，减少血管炎性因子或黏附分子的表达，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用。为今后冠心病和动脉粥样硬化的防治提供新的理论依据和潜在治疗靶点，具有很好的临床应用前景。