尾加压素II在肝硬化门脉高压形成中促纤维化及肝星状细胞活化收缩的作用与分子机制研究

尾加压素II (UII)是目前发现作用最强的缩血管活性物质，UII与其受体（UT）特异性结合后发挥作用，目前认为UII/UT系统参与肝硬化门脉高压的形成，但其具体机制尚未阐明。我们前期工作发现肝硬化中UII/UT表达上调与门脉压力有关，且UT定位于肝星状细胞（HSC）、枯否细胞。本研究应用肝硬化门脉高压模型观察UII/UT对血流动力学、纤维化指标及肝功能的影响，观察UII/UT在肝硬化门脉高压形成中的变化；体外观察UII/UT在HSC活化过程中的动态变化，研究UII/UT对原代HSC收缩、胶原分泌的影响及其可能的信号通路，枯否细胞上探讨UII与炎症因子TNF-α关系。通过系统探讨UII/UT在肝硬化门脉高压发病中的作用及其机制，能进一步揭示肝硬化门脉高压症的病生理机制，能为基于UII/UT系统肝硬化门脉高压的治疗提供理论依据，从而为肝硬化门脉高压的防治提供新的思路。

项目背景：门脉高压症是世界范围的常见病、多发病，病死率较高。由于我国乙型肝炎、血吸虫病发病率较高，因而门静脉高压症的发病率明显高于欧美等发达国家。因此，在我国，对此病的预防和治疗更具有现实意义和深远意义。引起门静脉压力增高的原因很多，以肝硬化引起的门静脉高压最常见约占80-90%。随着对疾病本质认识的逐步深化和医疗技术、治疗手段的进步，病死率有所下降，然而门静脉高压症的治疗效果仍不理想，仍然迫切需要进一步阐明门静脉高压症的发病机制，为研究新的治疗方法提供理论基础。尾加压素II (UII)是目前发现作用最强的缩血管活性物质，UII与其受体（UT）特异性结合后发挥作用，目前认为UII/UT系统参与肝硬化门脉高压的形成，但其具体机制尚未阐明。主要研究内容：应用肝硬化门脉高压模型观察UII/UT对血流动力学、纤维化指标及肝功能的影响，观察UII/UT在肝硬化门脉高压形成中的变化；体外观察UII/UT在HSC活化过程中的动态变化，研究UII/UT对原代HSC收缩、胶原分泌的影响及其可能的信号通路。Palosuran 明显降低门脉压力而不影响门脉血流，1. 随原代HSC培养时间延长，HSC逐渐由静息态转变为活化状态，a-SMA表达逐渐增高，UII基因表达亦逐渐升高。palosuran抑制原代大鼠星状细胞增殖， Palosuran上调MMP13/TIMP-1基因及蛋白表达，下调TIMP、COL-1 基因及蛋白表达。2. Palsuran改善CCl4诱导的大鼠肝纤维化评分并降低肝组织羟脯氨酸含量；palosuran下调CCl4诱导的肝纤维化大鼠血浆UII水平、肝UII/UT基因的表达；Palosuran抑制CCl4诱导的肝纤维化大鼠肝组织α-SMA表达及CoL-1 、TIMP1 基因表达及蛋白分泌，上调肝组织MMP13/TIMP-1基因和血清MMP13/TIMP-1比值。结论： UII/UT系统在肝纤维化中起着重要作用，palosuran 能够抑制肝纤维化其机制是通过抑制HSC细胞活化及CoL-I和TIMP的表达，促进MMP13表达发挥抗纤维化作用，通过增加 p-VASP 和 p-eNOS降低门脉阻力。科学意义：通过系统探讨UII/UT在肝硬化门脉高压发病中的作用及其机制，能进一步揭示肝硬化门脉高压症的病生理机制，能为基于UII/UT系统肝硬化门脉高压的治疗提供理论依据。