HIV-1感染急性期PD-1表达特征研究及其作为免疫治疗靶点的初步探讨

PD-1 / PD-L1 signaling pathway plays a negative role in cellular immunity, and its activation is an important factor in HIV-1-specific cellular immune function. Based on our study, we found that several PD-1-related "cytokine storm" such as IFN-γ and TNF-α during acute HIV-1 infection is closely related to rapid disease progression. The previous studies focused on the chronic infection stage and very few cross-sectional studies focused on primary HIV-1 infection. The dynamic pattern of PD-1 expression by HIV-1 specific CD4+ and CD8+ T cells during the first few weeks of infection and the effects on T cell-mediated immune response have not been elucidated. Our hypothesis is that the unique PD-1 expression by virus-specific T cells in acute infection could affects the disease progression of HIV-1 infection significantly. In this study, the expression of PD-1 by CD4+ and CD8+ T lymphocytes and the characteristics of cytokine network were analyzed by flow cytometry (FCM). Then, to investigate the role of PD-1 / PD-L1 signaling pathway on cellular immune response during the early HIV infection by analyzing the functional characteristics of HIV-1-specific CTL immune response, and to provide scientific basis for the strategy of antiretroviral therapy combined with PD-1-targeted immuno-intervention.

PD-1/PD-L1信号通路在细胞免疫中起到负性调节作用，其激活是引起HIV-1感染细胞免疫功能衰竭的重要因素。我们前期对HIV-1急性期感染者进行分析，发现PD-1相关细胞因子，如IFN-γ与TNF-α形成的 “细胞因子风暴”与快速进展密切相关。既往国内外研究多集中在慢性期及感染早期的横断面研究，而感染最初几周HIV-1特异性CD4+和CD8+T细胞表达PD-1的动态变化规律及对T细胞介导的免疫应答影响尚未阐明。我们假设急性期PD-1信号通路介导早期细胞功能衰竭，并显著影响疾病进程。本课题依托已建立的急性期系列标本，通过流式细胞技术分析急性期PD-1表达变化规律及细胞因子网络特征，结合感染者HIV-1特异性CTL免疫应答的功能特征及体外阻断实验，综合评价PD-1信号通路在HIV感染早期免疫应答调控中的作用，为初步探讨基于PD-1为靶点的免疫干预策略提供科学依据。

PD-1/PD-L1信号通路在调节HIV感染者T细胞免疫应答中起重要作用，是引起HIV感染者T细胞功能衰竭的重要因素。然而，HIV感染最初几周T细胞PD-1表达的特点及其对T细胞免疫应答和HIV感染者疾病进程的影响尚未阐明。本研究以急性期HIV感染者为研究对象，并按照基线CD4+ T细胞的水平将感染者分为疾病快速进展者（FP）和缓慢进展者（SP）两组，流式细胞术分析急性期HIV感染者T细胞表面PD-1的表达。结果显示，与健康对照组相比，急性HIV感染者T细胞表面PD-1的表达显著升高，且 . 在FP组中，PD-1+ T细胞的比例显著高于SP组，表明T细胞表面PD-1表达的增加可能与HIV感染者的疾病快速进展相关。急性期ART能够显著降低HIV感染者T细胞表面PD-1的表达，在ART 24周左右恢复到正常水平。此外，HIV感染可以影响CD8+T细胞和CD4+T细胞的分化状态，急性期ART可以促进早期分化型CD8+T细胞和CD4+T细胞的增加，但并不能降低晚期分化型CD8+T细胞和CD4+T细胞的比例。急性期ART治疗可使HIV感染者早期分化型和晚期分化型CD8+T细胞和CD4+T细胞表面PD-1的表达水平降低到正常水平。此外，PD-1高表达的CD8+T细胞和CD4+T细胞Ki67和CD69的表达均降低，并与ART前、后CD4+T细胞的计数呈负相关，该结果表明高水平的PD-1可以抑制T细胞的增殖和活化，影响HIV感染者的疾病进程及ART后CD4+T细胞数量的恢复。此外，急性期ART可显著增加M-MDSCs的比例，M-MDSC可能通过PD-1/PD-L1之间的相互作用，影响CD4+T的增殖和活化，调节T淋巴细胞的功能。本研究明确了急性HIV感染者T细胞PD-1的表达特征，为深入研究以PD-1信号通路为靶点的免疫治疗策略提供理论基础。