新型抗AD药物-Hsp70激动剂的研究

Alzheimer's disease (AD) is a kind of extremely complex neurodegenerative brain syndrome, which has become one of the major diseases that threaten the health and life of old people. At present, acetylcholinesterase inhibitors and NMDA receptor antagonists can only improve cognitive dysfunction in short term, but can not delay the progression of the disease. Over the past ten years, research for the treatment of AD was focused on the inhibition of Aβ deposition, but ended in failure. Therefore, to find drug of new targets which effectively control of AD progression and improve cognitive defects, has important significance. Heat shock proteins (Hsp) are an important class of molecular chaperones. Hsp70 is the most abundant kind of Hsp in the central nervous system, which may participate in the pathogenesis of AD and the pathological changes in a variety of ways, such as inhibiting Aβ aggregation, reducing Aβ neurotoxicity, inhibiting tau protein aggregation, preventing neuronal apoptosis etc,. This project will take Hsp70 as the target, to study its agonist, which can block the process of AD from many aspects, so as to provide a new strategy for the development of anti AD drugs.

阿尔茨海默病（AD）是一种极为复杂的大脑神经退行性综合症，临床表现为中枢认知功能减退、精神及运动障碍，已成为严重威胁老年人健康和生命的重大疾病之一。目前上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂仅可短期改善认知功能障碍，并不能延缓疾病进展。过去十年来针对AD治疗药物的研究多集中于抑制Aβ沉积，但均以失败告终。因此, 寻找能够有效控制AD发展、改善认知缺损等的新靶点药物, 具有重要的意义。热休克蛋白(heat shock proteins, Hsp) (也称应激蛋白）是一类重要的分子伴侣，Hsp70是中枢神经系统含量最丰富的Hsp, 可能以多种方式, 如抑制Aβ 聚集、减轻Aβ 的神经毒性、抑制tau蛋白的聚集、阻止神经细胞凋亡等, 参与了AD的发病机制和病理改变。本项目以Hsp70为靶点，研究其激动剂，可从多方面阻断AD的进程，从而为抗AD药物的研发提供一种全新的策略。

阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease, AD）已成为严重威胁老年人健康和生命的重大疾病，目前已上市药物均不能治疗或有效阻断疾病进展，因此，寻找对AD 治疗有效的药物及治疗策略已成为医药领域内亟待解决的关键性难题。热休克蛋白(heat shock proteins, Hsp) (也称应激蛋白）是一类重要的分子伴侣，参与细胞内蛋白质从头合成、定位、蛋白质成熟以及错误折叠蛋白质的降解过程，因而影响细胞的生长和代谢功能。其中Hsp70 是中枢神经系统含量最丰富的Hsp, 可能以多种方式, 如抑制Aβ 聚集、减轻Aβ 的神经毒性、抑制tau 蛋白的聚集、阻止神经细胞凋亡等, 参与了AD 的发病机制和病理改变，同时在肿瘤细胞中发现其高表达与肿瘤的耐药、凋亡等有密切关系。本项目以文献报道的二氢嘧啶（DHPMs）类Hsp70激动剂SW02为先导，进行化合物的设计与合成。首先对二氢嘧啶类化合物的合成方法进行了系统的研究，探讨了催化剂对Biginelli反应的影响，明确了碱的强度和空间位阻对二氢嘧啶类化合物氮烷基化选择性的影响。在项目的执行了，共合成了约60个新二氢嘧啶类化合物。对所合成的化合物进行了多种活性评价，活性结果显示此类化合物抗肿瘤活性与对冈田酸损伤的SH-SY5YS细胞保护作用呈相反关系。如化合物105、109、303、305抗肿瘤活性较好，而对损伤的SH-SY5YS细胞保护作用不明显；化合物102、201、401、501、601和802对损伤的SH-SY5YS细胞保护作用较好，而抗肿瘤活性较弱。构建了DHPMs抗肿瘤活性的药效团模型，为下一步的结构优化和骨架跃迁提供了依据。