海马TERT在空间学习与记忆中的重要作用研究

Adult hippocampus neurogenesis plays a critical role in spatial learning and memory, but the molecular mechanism of it remains a mystery. It is reported that telomerase is widely present in the the dentate gyrus (DG) neural stem cells. However，little is known about the role of TERT, the catalytic subunit of telomerase, in the hippocampus. Our previous study suggested that hippocampal telomerase is involved in the modulation of depression-related behaviors by regulating adult neurogenesis. Here, we are going to use technologies including TERT knockout, conditional knockout mice, TERT over-expression virus, TERT interference, tool drugs, cell and tissue culture, adult neuronal stem cell sorting and culture, microsphere and so on to study two questions: 1 The function of “hippocampal TERT- proliferation and differentiation of neuronal stem cell and neuronal plasticity of new born neurons pathway” in spatial memory formation. 2. The relationship between Wnt / β-catenin pathway and TERT catalytic activity in the modulation of neural development and spatial memory formation. The observations will encourage the development of a TERT-based novel strategy to treat neurological diseases-associated memory impairment.

成年海马神经发生在空间学习记忆中扮演重要角色，但其分子机制尚不明确，基于此的改善记忆障碍药物匮乏。据报道，端粒酶广泛存在于海马DG区神经干细胞中，但端粒酶催化亚基TERT在海马中的作用有待进一步研究。我们前期研究发现，海马端粒酶及其催化亚基TERT通过调控DG区神经发生参与调节抑郁行为。本项目运用TERT基因敲除、过表达、条件性基因敲除等模式小鼠，TERT过表达病毒、RNA干扰、细胞与切片培养、工具药正负干预靶分子、成年干细胞分选与培养等技术方法重点研究：1. TERT-神经干细胞的增殖、分化、发育及可塑性在空间学习记忆中的作用及机制；2. Wnt/β-catenin通路在TERT-神经干细胞调控空间记忆的作用研究。通过上述研究，阐明海马TERT-Wnt/β-catenin在空间学习记忆中的作用及机制，为探索空间学习记忆拓展新思路。

成年海马神经发生在空间学习记忆中扮演重要角色，但其分子机制尚不明确，基于此的改善记忆障碍药物匮乏。据报道，端粒酶广泛存在于海马齿状回区神经干细胞中，但端粒酶催化亚基TERT在海马中的作用有待进一步研究。我们前期研究发现，海马端粒酶及其催化亚基TERT通过调控DG区神经发生参与调节抑郁行为。在本项目中，我们运用TERT基因敲除、过表达、条件性基因敲除等模式小鼠，TERT过表达病毒、RNA干扰、逆转录病毒和狂犬病毒双病毒逆行追踪神经元环路系统、细胞与切片培养、工具药正负干预靶分子、成年干细胞分选与培养等技术方法进行重点研究。我们发现，端粒酶催化亚基TERT基因敲除(Tertr/r) 严重影响空间记忆的形成。成年海马齿状回TERT的敲除破坏了空间记忆形成的过程，而过表达该基因则能够提高空间记忆形成的能力。TERT在海马新生神经元的树突发育、神经发生及可塑性中扮演重要角色。通过逆转录病毒和狂犬病毒双病毒逆行追踪神经元环路系统，结果显示TERT参与新生海马神经元的神经环路的整合过程。值得注意的是，我们的研究还发现，TERT调控神经发生及空间记忆的形成并不依赖于其经典的端粒酶催化途径。此外，在X射线照射下，新生海马神经元通过TERT介导空间记忆过程的调节。这些研究结果共同揭示了，TERT通过非催化途径影响新生海马神经元的神经发生及环路整合，进而介导了空间记忆的形成。这一研究为TERT在治疗神经疾病相关记忆障碍领域的发展提供了新思路。