基于中国人群药物遗传学特征构建华法林抗凝治疗中剂量预测平台研究

It’s well known anticoagulation therapy is the key for stroke prevention in patients with atrial fibrillation (AF), to date warfarin still acts as the cornerstone of long-term anticoagulation regimen. However, its prescription rate is extremely low in China, despite its convinced efficacy. Individualized warfarin therapy became one of the most important challenges for AF prognosis improvement. Ethnicity-specifically genotype-guided dosing has been proposed for a more accurate prediction of the warfarin dose in order to reduce the incidence of warfarin-related complications. Some genetic variants (especially *3 mutation) in the CYP2C9 gene lead to a reduced activity of the enzyme and an increased sensitivity to warfarin. In a previous study, we found another 21 new alleles, metabolic studies in vitro indicated 4 of them (*36,*39,*46 and *55) could inhibit activity of CYP2C9. The objective of this study is to identify the correlation between new-detected polymorphisms in CYP2C9 gene and individualized steady dosage of warfarin in Han subjects with AF in China, to develop and validate a new fine warfarin dosing algorithm. Therefore, a cyber platform of dosing prediction would be available to elevate the warfarin treatment rate, improve its safety and efficacy in morden China.

抗凝治疗是预防心房纤颤相关缺血性卒中的关键，华法林目前依然是抗凝治疗的基石。但当前我国房颤患者抗凝治疗率极低，华法林的个体化治疗成为改善房颤患者预后的最重大挑战之一，应用具有种族、地域特异性的基因型指导的剂量预测算法指导临床华法林剂量调整是应对上述挑战的有效途径，患者华法林治疗抗凝达标剂量减低主要与其CYP2C9基因多态性（特别是*3突变）相关。前期我们的研究发现了21个CYP2C9等位基因（* 36～*57），体外代谢研究提示其中4个基因突变型（*36、*39、*46和*55）可引起CYP2C9代谢活性明显下降进而在临床上可能导致华法林稳态剂量显著减低。本课题将构建国内最大样本量的纳入上述具有中国人群特征性的药物遗传性数据的华法林剂量精细预测算法，并将其转化为交互便利的网络平台以易化我国临床房颤患者接受华法林治疗的可操作性，进而提升其抗凝治疗率，提高抗凝治疗的有效性与安全性。

抗凝治疗是预防心房纤颤相关缺血性卒中的关键，华法林目前依然是我国抗凝治疗的基石。但当前我国房颤患者抗凝治疗率极低，个体日常剂量个体差异大，药物相互作用多，其个体化治疗成为改善房颤患者预后的最重大挑战之一，应用具有种族、地域特异性的基因型指导的剂量预测算法指导临床华法林剂量调整是应对上述挑战的有效途径。通常患者华法林治疗抗凝达标剂量减低主要与其CYP2C9基因多态性（特别是*3突变）相关。但在迄今我们前期的研究发现的30多个CYP2C9新等位基因（* 36～*60）中，体外代谢研究提示其中多个基因突变型（如：*36、*39、*46、*55、和*60等）可引起与CYP2C9*3突变相似的代谢活性明显下降，推测早期发现相关突变可减少临床上华法林应用中出血发生风险。. 本课题组完成总计1,805例服用华法林临床病人入选及CYP2C9及VKORC1基因的遗传筛查，发现CYP2C9五种全新的基因突变型，其中突变（8576C>T）已被国际命名委员会命名为新的等位基因CYP2C9*62；体外代谢研究证实该突变致CYP2C9的华法林活性减低的效应与CYP2C9*3突变相当。.课题组其后研究组构建了基于国内最大样本量（982例）的纳入上述具有中国人群特征性的药物遗传性数据的华法林剂量精细预测算法（北京医院模型：y=(2.490×体表面积-1.018× CY92C9*1/*3+1.532× VKORC1-1639GG-1.811× CY92C9*1/*60-0.457× VKORC1-1639 AA -0.727，R2为0.37)，其预测准确度优于当前主要国内外相关模型，变异度也更低。.其后依据新算法新成功在构建“抗凝指导者”华法林剂量预测公众号，为全国医学工作者提供便捷服务；新算法易化了我国临床房颤患者接受华法林治疗的可操作性，进而提升其抗凝治疗率，并提高了抗凝治疗的安全性。