氯气致肺损伤中HIF-1α/VEGF信号途径对紧密连接蛋白调控机制与干预研究

氯气中毒频发，居职业中毒之首，表现为中毒性急性肺损伤甚至窒息死亡。主要病理改变为肺血管通透性增加，进而引发肺水肿。在体内血管通透性的调节中目前已知血管内皮细胞及细胞间的紧密连接发挥着重要作用，其中血管内皮细胞的活化、增殖受缺氧诱导因子（HIF-1α）/血管内皮生长因子（VEGF）途径调节，但细胞间的紧密连接是否与之有关，尚不明确。我们初步研究发现，氯气致肺损伤中，HIF-1α与紧密连接蛋白呈相关性异常表达。本课题将进一步通过运用HIF-1α特异性抑制剂（PX-478）、建立HIF-1α高表达细胞系和siRNA HIF-1α低表达细胞系等干预措施及方法研究氯气中毒后HIF-1α/VEGF信号途径对主要紧密连接蛋白（Occludin与ZO-1）的调控作用，研究肺血管通透性增加发生机制的同时，可望为有效防治突发性氯气泄漏造成的肺损伤寻求新的治疗靶点。

氯气中毒居职业中毒之首，目前仍缺乏有效救治药物。本课题主要针对氯气引起的肺通透性增加机制展开研究。分别从体内和体外两个方面研究了氯气中毒对HIF-1 α /VEGF通路及血管内皮细胞紧密连接蛋白Occludin与ZO-1的影响，并通过建立HIF-1α 高表达与低表达细胞系观察HIF-1 α /VEGF通路对Occludin与ZO-1蛋白的调控作用，同时还观察了红景天苷对氯气中毒的保护作用。研究结果显示，氯气可引起肺通透性增加、缺氧以及HIF-1α /VEGF通路与Occludin与ZO-1蛋白的异常表达，并且HIF-1 α /VEGF通路对Occludin与ZO-1蛋白有一定的调控作用，红景天苷可抑制这一通路的异常表达，进而维持Occludin与ZO-1蛋白正常功能的发挥。本课题在发现氯气致肺损伤发生机制的同时，为氯气救治药物研制提供了理论依据。