基于糖皮质激素受体线粒体转位通路探讨补肾法抗抑郁机制

过量糖皮质激素诱导海马神经元损伤是抑郁症的关键病理环节。肾阳虚是抑郁症的重要病机，脑髓失养是其重要病理基础，补肾法是根本治法。本项目在既往研究基础上，以慢性应激抑郁大鼠模型为研究对象，从线粒体超微结构、琥珀酸脱氢酶、ATP酶、膜流动性揭示抑郁症大鼠海马组织线粒体形态和功能变化特点；从线粒体凋亡相关蛋白、细胞色素c以及凋亡相关蛋白酶等方面揭示抑郁症大鼠海马神经元凋亡的线粒体途径分子机制；采用免疫荧光双标、免疫印迹、免疫共沉淀技术，进一步阐明糖皮质激素受体线粒体转位并与促凋亡蛋白Bak和抗凋亡蛋白Bcl-2相互作用的海马神经元凋亡线粒体途径上游分子机制；采用多种行为学评价模型揭示补肾方抗抑郁作用并阐明其对海马神经元线粒体损伤的保护作用与机制，为补肾方药在抑郁症的进一步研究和临床应用提供理论基础和应用依据。同时也可为从线粒体角度阐明中医"肾"的本质提供进一步的科学依据。

补肾法是治疗抑郁症的重要治则治法。本研究证实补肾方中淫羊藿素和淫羊藿苷灌胃给药在社交应激性抑郁小鼠模型和慢性不可预见性温和应激大鼠两种抑郁模型上具有显著的抗抑郁活性，并且对神经炎症和凋亡的综合调节作用是其较为全面的作用机理。以糖皮质激素受体（GR）线粒体转位为核心的作用机理研究表明，淫羊藿苷通过抑制GR和Bcl-2的线粒体转位，减少cleaved caspase-3的激活和细胞色素c的释放，从而发挥抗凋亡效应。同时淫羊藿苷可显著抑制海马组织NLRP3炎症小体的激活和NF-κB p65核转位，发挥抑制海马胶质细胞激活和炎症因子释放的作用。此外，本研究还从临床试验中发现诱导痰中IL-1和TNF-α的AUC与抑郁水平存在正相关性，唾液皮质醇VAR与抑郁水平存在负相关。这些研究成果为补肾方药在抑郁症的进一步研究和临床应用提供理论基础和应用依据，并丰富补肾法作为抑郁症的主要治则治法理论的科学内涵，并为抗抑郁中药的筛选评价和机制研究新平台的建立提供了有益的实践。