P-糖蛋白调控18F-FDG摄取的作用机理及其临床意义

The resistance of malignant tumors to chemotherapy is a major cause of treatment failure.One important mechanism in this resistance is the overexpression of ATP-binding cassette transporters. The best-characterized member of this superfamily of transporters is P-glycoprotein. P-gp is a 170-kDa, 1280-amino-acid product of the multidrug resistant (MDR)1 gene found on the long arm of chromosome 7. It acts as an energy-dependent efflux pump that transports various chemically and functionally unrelated substances out of tumor cells, including, but not limited to, chemotherapeutic agents . PET and PET/CT are minimally invasive diagnostic tools that are used to detect and stage malignant tumors and to monitor the response of chemotherapeutics. The most commonly used PET radio tracer for in vivo tumor diagnostics is 18F-FDG , which reflects changes in the glucose metabolic rate in tumor tissues. Several reports have shown that 18F-FDG uptake was inversely correlated with the expression level of P-glycoprotein. There is not enough mechanism research between P-glycoprotein and 18F-FDG. We chose the human breast cancer cell lines Bcap37 and Bcap37/MDR1,transfected with the human MDR1 gene, to evaluate the relationship between 18F-FDG uptake and P-glycoprotein expression in vitro and in vivo.

肿瘤细胞多药耐药是导致化疗失败的主要原因，引起肿瘤多药耐药的一个主要机制是P-糖蛋白的过度表达。业有研究报道肿瘤组织P-糖蛋白表达水平与18F-FDG摄取呈负相关，但涉及的确切机制尚待研究。我们前期工作发现18F-FDG可能为P-糖蛋白底物，因此本研究旨在通过转基因技术构建专一表达P-糖蛋白的乳腺癌细胞株Bcap37/MDR1，从细胞分子水平研究P-糖蛋白表达与18F-FDG摄取的关系，探讨P-糖蛋白影响18F-FDG摄取的机理，继而构建荷瘤小鼠模型，在动物水平上研究P-糖蛋白的18F-FDG摄取的影响。

肿瘤对化疗药物的耐药是肿瘤治疗失败的主要原因，P-gp作为一种能量依赖的药物外排蛋白，在肿瘤细胞中过度表达，可将多种结构、功能不同的肿瘤治疗药物排出细胞，从而降低细胞内的药物浓度，减弱药物对细胞的毒性作用，使肿瘤表现出多药耐药的现象。PET/CT是一种无创性监测肿瘤化疗疗效的方法，其中使用最广泛的显像剂为18F-FDG，其通过化疗前后肿瘤糖代谢水平的变化判断化疗疗效。文献报道18F-FDG摄取水平与P-gp表达呈负相关，化疗后肿瘤细胞中P-gp的表达会增加，如果18F-FDG是P-gp的底物，由于化疗后肿瘤细胞P-gp表达增加，就会将进入肿瘤细胞内的18F-FDG泵出肿瘤细胞外，引起肿瘤细胞18F-FDG摄取的减少，从而引起PET（PET/CT）显像时SUV值的降低。本研究采用人乳腺癌细胞株Bcap37及其转染P-gp基因耐药细胞株Bcap37/MDR1研究18F-FDG摄取与P-gp表达的关系。研究结果表明，P-gp、Glut-1在Bcap37/MDR1细胞中的表达明显强于Bcap37细胞；Bcap37/MDR1所表达的P-gp具有相应的外排功能，该细胞能够用来评价P-gp与18F-FDG摄取之间的关系。细胞实验结果表明18F-FDG是P-gp的底物之一，Bcap37/MDR1细胞与Bcap37细胞间18F-FDG摄取率的差异是由于P-gp所介导的外排引起的，可以用18F-FDG动力学变化评价肿瘤细胞的P-gp功能，细胞内试验结果显示18F-FDG有可能作为活体内无创性评价肿瘤细胞的P-gp功能的显像剂。动物实验与细胞实验结果相吻合，提示18F-FDG是P-gp的底物。18F-FDG结合VER可能是一种有效、无创检测肿瘤多药耐药的方法。荷Bcap37/MDR1肿瘤细胞裸鼠肿瘤组织18F-FDG在有/无VER存在时呈特征性改变，提示18F-FDG PET或PET/CT List Mode采集在探测肿瘤多药耐药方面可能具有潜在的临床应用价值。