糖皮质激素治疗炎症性嗅觉障碍的机制探讨

Chronic rhino-sinusitis, upper airway virus infection and allergic rhinitis are two common reasons of the olfactory dysfunction, the main pathological changes include neural pathway injury and odorant transfer obstruction. Glucocorticoid (GC) is a favorite medicine for treating olfactory dysfunction and has an exact efficacy. Based on the basic research, the GC is contributed to improve the condition of the olfactory mucosa and enhance the olfactory receptor neurons regeneration under the mechanisms of anti-inflammation, modulation of the immune and promotion of the protein production and metabolism. Meanwhile, the GC could modulate the secretion of the olfactory mucus and maintain the micro-environment around the olfactory receptor neurons. Unfortunately, above results originated from the isolated in vitro study and deduction, and some of the results are contradictory with each other and can't explain what is the main treatment mechanism after using GC, and the in vivo research should be carried out. The project group had established the animal model of olfactory dysfunction and found GC could enhance the odorant transduction channel protein expression in the rats. According to the prior research results, the project group plan to establish the animal model of chronic rhino-sinusitis and allergic rhinitis, then olfactory test, pathological and molecular examination will be taken to compare the effect of immunoreaction, inflammation response and regeneration after use of GC, then we will explore the main pathway and mechanism for the treatment of the inflammatory olfactory dysfunction to guide the clinical therapy.

慢性鼻-鼻窦炎、上呼吸道感染和变应性鼻炎是嗅觉障碍的主要病因，病理变化包括气味传递障碍和神经通路损伤。临床上经验性使用糖皮质激素治疗炎症性嗅觉障碍，基础研究认为其主要通过抗炎消肿、调节免疫、促进蛋白质生成和代谢等途径发挥作用。由于上述结果仅出现于影响因素相对单一情况下的研究和推测，缺少确切的体内研究结果，不能确定使用糖皮质激素后何种途径发挥了重要作用，以及进行联合用药的方式及意义。项目组前期工作中制作了变应性鼻炎和头外伤性嗅觉障碍动物模型，研究了嗅感觉神经元的再生过程，发现了糖皮质激素能够增强正常大鼠嗅觉转导通道的表达。在此基础上，拟建立慢性鼻-鼻窦炎和变应性鼻炎动物模型，通过嗅觉功能检测、病理学和分子生物学检查，观察免疫反应、炎症反应和再生性因素在嗅觉障碍治疗中的作用及意义，探讨糖皮质激素治疗嗅觉障碍的主要途径及作用机制，以利于指导临床治疗。

项目背景：慢性鼻-鼻窦炎、上呼吸道病毒感染和变应性鼻炎是嗅觉障碍的常见病因。糖皮质激素（GC）是目前治疗嗅觉障碍最主要的药物， 但其疗效并不理想。目前，尚不清楚激素是否通过抗炎以外的机制发挥作用以及联合用药是否能进一步提高GC疗效.研究方法及内容：建立病毒性、炎症性嗅觉障碍动物模型，通过嗅觉功能评估、组织学检查和基因表达谱研究，观察免疫反应、炎症反应和再生性因素在嗅觉障碍治疗中的作用及意义，探讨GC治疗嗅觉障碍的主要途径及作用机制，及GC联合其他药物治疗嗅觉障碍的方案.目标：探讨病毒感染和变应性鼻炎动物模型嗅觉障碍的病理生理特点，及GC治疗炎性嗅觉障碍的可能机制，评价GC联合不同药物组合治疗嗅觉障碍的效果.主要成果：成功建立仙台病毒滴鼻感染的病毒性嗅觉障碍（PVOD） 动物模型，并验证了副流感病毒是PVOD的病原体之一，为深入研究副流感病毒感染导致PVOD病理机制的研究提供了基础。发现GC可通过基因组效应使环核苷酸门控通道(CNG) CNG-α2 亚基 mRNA 表达上调，通过非基因组效应使 CNG 通道配体 cAMP 的生成增多，进而影响嗅觉信号的转导过程，此发现从机理上部分解释了GC对嗅觉系统的作用.糖皮质激素能够改变表达 CNG-α2 （环核苷酸门控通道的主要亚基）和 mBest2 （Cl离子通道）的细胞内Ca2+ 和 Cl- 浓度，推测糖皮质激素对嗅感觉神经元离子通道具有调控作用。发现 GC 除通过抗炎作用利于嗅觉功能的恢复外，其与轴突引导和生成有关的Axon Guidance 信号通路和cell projection 功能有负性调节作用，并抑制嗅神经元的神经突生长，为临床上 GC 治疗嗅觉障碍效果不满意提供了部分可能的理论解释，也为联合用药治疗嗅觉障碍提供了依据.GC联合银杏叶提取物，能够显著减轻过敏性鼻炎伴嗅觉障碍小鼠嗅黏膜的炎症反应，在治疗变应性鼻炎嗅觉障碍小鼠模型时，与单纯应用GC 治疗相比，GC 联合银杏叶提取物可以在一定程度上提高过敏性鼻炎所致嗅觉障碍的治疗效果。 银杏叶提取物对过敏性鼻炎所致嗅觉障碍的治疗作用可能是通过减少嗅黏膜嗜酸性粒细胞浸润、降低小鼠血清caspase-1 水平、调节血清中 IFN-γ 与 IL-4比值的途径，显著减轻过敏性鼻炎伴嗅觉障碍小鼠嗅黏膜的炎症反应。