B细胞表面调节蛋白在胶原诱导性关节炎的作用及特异性免疫治疗价值

Rheumatoid Arthritis is a kind of autoimmune diseases with progressive and disabled arthritis. Its therapy remains on extensive immune suppression with great side effects.The pathogenesis of RA is unclear.Our recent researches have found BANK1(B cell scaffold protein with ankyfin repeats 1，BANK1) single nucleotide polymorphisms (SNP) which was susceptible to RA and its functional variants. But the abnomity of BANK1 protein and its roles in RA are uncertain.This project will focus on the effects of BANK1 protein on B cells with a classic mouse model-CIA (collagen-induced arthritis,CIA).The effects may be showed as changes of B cell subsets such as the elevated percentage of B cells expressed costimulatory molecules. This elevated B cell population can specifically stimulate the proliferation and differentiation of self-reactive CD4+T cells and may promote T effector cell proliferation through regultory t cells all which can cause the genesis and the development of inflammation. Our research will benefit the regulation of the upstream of BANK1 protein ,then influce B cells which can specifically suppress self-reactive T cells and promote the progress of RA's specific immunotherapies.

类风湿关节炎（RA）是一种以进展性、致残性关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾病，目前治疗以广泛免疫抑制为主，副作用较大。RA的发病机制不明，我们已发现B细胞表面调节蛋白(BANK1)基因单核苷酸多态性与RA的相关性及相应突变的功能位点，但由此产生的BANK1蛋白异常及其在RA发病机制中的作用尚不明确。本课题将采用RA的经典动物模型- - 胶原诱导性关节炎（CIA）探讨CIA关节炎小鼠BANK1蛋白异常对B细胞的影响，可能为B细胞亚群的改变，比如表达共刺激分子的B细胞比例增加等，而此群B细胞可作为抗原提呈细胞，特异性刺激自身反应性CD4+T细胞的增殖和分化；并可能通过影响调节性T细胞的扩增而促进效应性T细胞的扩增，引起炎症的发生和发展。本课题的研究结论将有利于从上游调节BANK1蛋白的表达而作用于B细胞，进一步地抑制自身反应性T细胞达到特异性免疫抑制的目的，推动RA特异性免疫治疗的进展。

类风湿关节炎（RA）是一种以进展性、致残性关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾。已发现B细胞表面调节蛋白(BANK1)基因单核苷酸多态性与RA的相关性，但由此产生的BANK1蛋白异常及其在RA发病机制中的作用尚不明确。本课题将采用RA的经典动物模型--胶原诱导性关节炎（CIA）探讨BANK1蛋白异常对B细胞的影响,包括B细胞可作为抗原提呈细胞，特异性刺激自身反应性CD4+T细胞的增殖和分化，以及在B细胞和调节性T细胞相互作用中的可能角色。. 研究发现如下：一、CIA小鼠BANK1的变化特点—急性期BANK1的表达下降：1.BANK1 mRNA和BANK1蛋白水平在CIA急性期表现出一致性的降低，并与关节炎评分和抗CII自身抗体水平呈负相关关系；2.初次免疫后第14天和第35天，引流淋巴结细胞中BANK1+CD19+比例均明显下降，并且BANK1的表达也低于正常DBA1/J小鼠；3.CIA小鼠BANK1 mRNA水平与关节炎评分和抗CII自身抗体水平均呈负相关关系。二、由此产生的对B细胞的影响—B细胞的抗原提呈功能增强：1.CIA B细胞表面的共刺激分子表达明显升高，尤其是在关节炎急性期；2.较正常B细胞，CIA B细胞对效应性T细胞会产生更强的抗原特异性的促增殖作用，并生成更多的RA相关的炎症因子。三.BANK1干预了CIA B细胞与iTregs之间的相互作用。1.共培养后，iTregs上调了CIA B细胞表面共刺激分子的表达，此作用可通过细胞直接接触实现，并未通过CTLA-4途径；2.CIA B细胞对iTregs的作用1) 在体外，CIA B细胞作为抗原提呈细胞更能促进调节性T细胞的分化；2）在CIA体内，B细胞参与了调节性T细胞的扩增。.该项目论述了B细胞的负性调节蛋白BANK1在胶原诱导性关节炎小鼠体内的变化及由此而产生的对B细胞的影响，1）由于自身反应性的CD4+T细胞仅对表达共刺激分子的B细胞产生抗原特异性的应答，因此干预BANK1将可能有助于对RA/CIA进行抗原特异性的治疗，从而减少非特异性免疫治疗的副作用；2）通过CIA-B细胞与iTregs相互作用的研究，更好地了解iTregs在CIA发挥预防和治疗作用的机制，为iTregs的细胞免疫治疗提供理论和安全性依据。