组蛋白H3K36三甲基转移酶Setd2在小鼠MDS形成过程中的分子机制研究

Myelodysplastic syndrome (MDS) is a complex hematopoietic stem cell cloning disease. Studies have shown that genetic and epigenetic mutations as well as innate and inflammatory signaling may be involved in disease formation, but the molecular mechanism remains unclear. An important reason for restricting the molecular mechanism of MDS is the lack of suitable animal models. Fortunately, our newest work shows that the absence of SETD2 in mice can cause human MDS-like disease and activate inflammatory signaling pathway, but for "molecular mechanism of SETD2 deficiency regulating inflammatory signal activation", " how inflammatory signal activation promotes MDS formation”, “whether interfering with inflammatory signaling can suppress MDS formation”, and “whether targeted inflammatory signaling molecules can treat MDS” are still unclear. Therefore, in this project, we will take this MDS mouse model as an object, using genetics and other techniques to impair the activation of inflammatory signals and observe whether the formation of MDS can be suppressed. Furthermore, we will also study the epigenetic mechanism of SETD2 regulating key inflammatory molecules through cellular and molecular biology, which will provide theoretical support for understanding the pathogenesis and treatment mechanism of MDS.

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种复杂的造血干细胞克隆性疾病。研究表明遗传和表观遗传基因突变以及固有免疫和炎症信号激活可能参与疾病形成，但发病机制仍不清楚。制约MDS分子机制研究的一个重要原因就是缺乏合适的动物模型，我们最新工作显示在小鼠中缺失Setd2后可引起人MDS样表型，并可激活炎症信号途径，但对于“Setd2缺失调控炎症信号活化的分子机制”、“炎症信号活化如何促进MDS形成”、“干扰炎症信号是否抑制MDS形成”以及“靶向炎症信号分子是否可治疗MDS”等科学问题仍不清楚。因此，在本项目中，我们将以Setd2缺失的MDS小鼠模型为研究对象，通过遗传学等技术手段，在我们的MDS模型中干扰活化的炎症信号，观察能否抑制MDS的形成以及治疗小鼠MDS疾病；并通过细胞和分子生物学等技术手段解析Setd2调控关键炎性分子的表观遗传机制，从而为临床上理解MDS的发病和治疗机制提供理论数据支持。

骨髓增生异常综合征(MDS)是一种年龄相关的造血干/祖细胞（HSPCs）克隆性疾病，临床表现为三系减少并伴有形态发育异常，约有30%的病人可发生急性白血病转化。目前临床上MDS的治疗主要以对症治疗为主，缺乏针对疾病的特征性治疗方式，这也因此导致病人预后不甚理想。造成这一局面的根本原因是我们对MDS的发病机制依然缺乏理解。当前研究显示尽管MDS病人有着各种类型的基因突变，但是这些不同类型的突变都可以不约而同的触发固有免疫和炎症信号激活。然而，我们目前对突变是如何激活固有免疫和炎症信号、炎症信号的主要来源以及对MDS疾病表型的贡献、靶向炎症信号是否有助于疾病治疗依然知之甚少。基于先前构建的Setd2条件性基因剔除小鼠模型，我们证实Setd2缺失可以引起小鼠MDS样疾病。为了进一步理解Setd2缺失引起MDS转化的分子机制，在本项目中，通过整合RNA-seq、scRNA-seq、ATAC-seq以及WGBS等技术手段，我们发现Setd2缺失通过DNA甲基化改变染色质可及性，改变转录因子Pu.1和Irf8的激活能力。活化的Irf8促进MDS-HSPCs分化为巨噬细胞。异常分化的肝脏巨噬细胞是MDS系统性炎症的主要来源细胞，靶向清除巨噬细胞可以有效的缓解MDS相关的贫血和髓系巨幼样变，并能够降低系统性炎症，尤其是造血干/祖细胞中的炎症信号，达到了标本兼治的治疗目的。因此，这一研究为将来临床MDS治疗提供了新的治疗靶标，有着很好的临床应用前景。